自身免疫性肝病的藥物治療

張汝玲，陸倫根

上海交通大學附屬第一人民醫院消化科，上海 200080

自身免疫性肝病 （autoimmune liver disease，AILD）是一組由自身免疫介導的、以肝臟病理損害和肝功能異常為主要表現的慢性肝病。其病因和發病機制尚未完全闡明，目前認為細胞免疫損傷以及自身抗體參與的體液免疫損傷是AILD發病的重要病理生理機制之一。AILD主要包括以肝細胞損害為主的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）以及以膽系損害為主的原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）和原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）。 此外， 部分AILD患者同時具有其中兩種疾病的臨床和病理表現，臨床上稱之為重疊綜合征（overlap syndrome）。重疊綜合征相對少見，主要包括AIH-PBC和AIHPSC重疊綜合征。近年來，在AILD發病機制及診治等方面的研究取得了一定的進展，但AILD仍是目前臨床上無法治愈的慢性疾病。本文將結合臨床實踐指南探討AILD的藥物治療。

1 AIH的藥物治療

AIH是一種以血清轉氨酶升高、高丙種球蛋白血癥和自身抗體陽性為主要臨床特征的慢性肝臟疾病，其組織病理學特征為界面性炎及匯管區漿細胞浸潤。其標準治療方案以免疫抑制劑為主，主要包括潑尼松單藥治療或與硫唑嘌呤聯合治療。臨床上還可根據情況酌情使用抗炎保肝藥物及中藥等輔助用藥。而具有免疫調節作用的生物制劑有望成為治療AIH的新藥。

1.1 免疫抑制劑

2010年，美國肝病學會（AASLD）指南對AIH的治療指征、治療方案等提出了具體標準及指導意見[1]。根據指南，對AIH進行免疫抑制治療的指征為:血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）或丙氨酸氨基轉移酶 （ALT）大于10倍正常上限；AST或ALT大于5倍正常上限且丙種球蛋白大于2倍正常上限；和/或肝活檢組織學表現為橋接樣壞死或多小葉性肝壞死。免疫抑制治療僅在肝臟炎癥活動期有效，因此對于未達到以上指征的AILD患者應進行全面的臨床綜合分析并權衡利弊決定治療方案，治療應個體化。

免疫抑制劑是治療AIH的首選藥物，標準治療常用藥物為潑尼松（潑尼松龍）和硫唑嘌呤。成人治療方案:①聯合治療:起始治療使用潑尼松（30mg·d-1）聯合硫唑嘌呤（50 mg·d-1或 1～2 mg·kg-1·d-1）；維持治療保持硫唑嘌呤劑量不變，潑尼松4周內逐漸減量至10 mg·d-1。②激素單藥治療:起始治療單用大劑量潑尼松 （40～60 mg·d-1）；維持治療將潑尼松4周內逐漸減量至20 mg·d-1維持。對于經常規方案治療病情仍無緩解且進行性加重的患者，可試行大劑量免疫抑制劑治療:單獨應用潑尼松60 mg·d-1，或潑尼松30 mg·d-1與150 mg·d-1硫唑嘌呤聯合應用至少1個月后逐漸減量（潑尼松每月減量10 mg·d-1，硫唑嘌呤每月減量 50 mg·d-1），直至維持病情處于緩解狀態的最低維持量。必要時考慮應用其它免疫抑制藥物。應注意的是，長期應用糖皮質激素及硫唑嘌呤可發生藥物毒性反應，使用期間應予以監測及防治。

目前，臨床研究用于AIH治療的其他免疫抑制劑有布地奈德、環孢素A、他克莫司、嗎替麥考酚酯等[2-5]。但迄今為止，尚缺乏大規模臨床隨機對照試驗來證實其長期療效及安全性，在常規治療藥物發生藥物毒性反應或療效不佳時，可考慮試用。

1.2 抗炎保肝藥物

抗炎保肝藥物是一類具有抑制肝臟組織炎癥反應、調節免疫等作用的保肝藥物，臨床可用于多種原因引起的慢性肝損傷，包括甘草酸類藥物、水飛薊素等。有研究報道，此類藥物可明顯降低ALT、AST及膽紅素水平，但其對AIH的確切療效還有待進一步證實。

1.3 中藥

中藥治療是我國傳統醫學的特色，中西醫結合治療為AIH治療、尤其是標準治療效果不理想和藥物毒性作用強者，提供了一種選擇。AIH臨床表現復雜多樣，在病程的不同階段分別歸屬于 “黃疸”“脅痛”“積聚”“痞滿”“鼓脹”“水腫”“血證”“痹癥”“虛勞”等中醫病證，臨床采用中醫辨證治療[6]。近期研究，白芍總苷有確切的免疫抑制和抗炎作用，有肝臟保護作用，而且不良反應少，激素聯合白芍總苷膠囊治療AIH總有效率優于單獨使用激素，同時可減輕激素的不良反應，但對患者的遠期療效及病情的轉歸尚有待于進一步觀察。

2 PBC的藥物治療

PBC是一種累及肝臟小葉內和間隔膽管細胞的慢性自身免疫性肝病。其特征為膽管進行性炎癥性破壞伴門靜脈周圍炎癥，繼而纖維化，最后演變為肝硬化。熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid,UDCA）是目前為止美國FDA認可并批準用于治療PBC的唯一藥物，其它用于PBC治療的藥物還包括免疫抑制劑、抗炎保肝藥物、抗纖維化藥物和對癥治療藥物。

2.1 UDCA

UDCA具有刺激膽汁分泌和膽汁外流、免疫調節、保護膽管細胞及抑制纖維化作用，能夠改善PBC患者的臨床癥狀和血清生化指標，長期服用UDCA可延緩本病肝組織學進展和肝纖維化的進程，有助于改善遠期預后。AASLD和歐洲肝臟學會（EASL）推薦的標準治療劑量為13～15 mg·d-1，餐后分次或頓服。部分對標準劑量的UDCA治療應答不佳的患者，可考慮加大UDCA的治療劑量至20 mg·kg-1·d-1。

2.2 免疫抑制劑

對于UDCA治療效果不佳的患者可考慮聯合應用免疫抑制劑治療，但目前對于具體治療方案還沒有達成共識。可選用的免疫抑制劑有潑尼松、布地奈德，其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環胞素A、甲氨喋呤、苯丁酸氮芥等應用可能有效、無效或存在潛在危害，因而不推薦。對于發生肝硬化及并發癥的患者應慎用。

2.3 其它藥物

青霉胺、秋水仙堿等抗纖維化藥物曾應用于治療PBC，但進一步研究未能證實這些藥物有肯定的療效。有研究報道，過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）激動劑苯扎貝特可改善部分對UDCA治療應答不佳患者血清生化指標[7]。中西藥結合治療能抑制肝纖維組織增生，減少門脈壓力，改善肝內微循環，促進淤積的膽汁代謝，有利于PBC的恢復。對于皮膚瘙癢明顯的患者可選用消膽胺、利福平、阿片拮抗劑等藥物改善癥狀。

3 PSC的藥物治療

PSC是一種以肝內外膽管系統的炎癥性及纖維變性損害為特征的慢性膽汁淤積肝病，其病因及發病機制不明，典型臨床表現為黃疸和皮膚瘙癢，可并發肝硬化和膽管癌。目前尚無有效藥物能控制其基本病變過程，而UDCA可能是治療PSC的有效藥物。

3.1 UDCA

已有數據顯示，UDCA治療可以改善PSC患者臨床癥狀、血清肝功能和預后生化指標及肝臟病理，但沒有可靠證據證明其能改善生存率。2010年AASLD指南并未推薦UDCA作為PSC的治療藥物[8]。臨床可選用UCDA治療PSC，但劑量尚無統一標準。近來有研究顯示，應用大劑量UDCA進行治療可改善預期生存率[9]；但也有研究認為高劑量UDCA雖然改善了PSC患者的肝功能，但增加了患者的病死率[10]。此外，對于PSC患者中患結腸癌高危者，可應用UDCA進行化療。

3.2 其它藥物

免疫抑制劑類藥物無論是單獨應用還是聯合應用，雖有報道可改善患者的生化指標，但都無明確的循證醫學證據證實其療效。近來，一些研究也探討了腫瘤壞死因子α（TNFα）抑制劑、他克莫司及嗎替麥考酚酯等藥物對PSC的治療效果[11-12]，但其長期療效有待于進一步被證實，目前不被推薦用于治療PSC。皮膚瘙癢是困擾患者的突出癥狀，治療瘙癢可根據瘙癢程度和病情選擇藥物，如消膽胺、利福平、阿片拮抗劑、舍曲林等。PSC合并細菌性膽管炎時可給予對革蘭陰性桿菌、腸球菌、類桿菌屬和梭狀芽胞桿菌等有效的廣譜抗生素，如喹諾酮類、三代頭孢菌素等。

4 重疊綜合癥的藥物治療

4.1 AIH-PBC重疊綜合癥

AIH-PBC重疊綜合征兼有AIH和PBC患者的臨床表現及血清生物化學、免疫學指標異常，目前無規范診斷標準，臨床上主要是結合AIH和PBC的治療經驗進行治療。AIH-PBC重疊綜合癥在UDCA治療基礎上，是否需要免疫抑制劑一直存在爭論。根據目前研究，推薦應用UDCA和糖皮質激素聯合治療，或者開始時單獨使用UDCA，應答不佳時加用糖皮質激素。UDCA使用劑量參照PBC，強的松使用劑量開始為 0.5 mg·kg-1·d-1，一旦出現應答就要逐步減量，也可應用布地奈德。對于激素治療無應答或抵抗者，可考慮聯合使用硫唑嘌呤、環孢素A等免疫抑制劑。

4.2 AIH-PSC重疊綜合癥

AIH-PSC重疊綜合征指患者在同一時間段或病程中具有AIH和PSC兩種疾病的臨床表現以及血清學和組織學特征，多見于兒童和青少年，較易合并炎癥性腸病（IBD）。UDCA聯合免疫抑制劑治療可能對絕大部分PSC-AIH重疊綜合癥患者是一種有效的藥物治療方法，兒童患者炎癥活動時可試用糖皮質激素或聯用硫唑嘌呤治療。由于缺乏大規模隨機、雙盲、對照臨床試驗和前瞻性對照研究，以上藥物的確切療效仍存爭議。

5 小 結

綜上所述，AILD包括AIH、PBC和PSC，是一組與自身免疫相關的，但又有其各自典型的臨床表現、血清生物化學、免疫學及病理學特征的疾病。重疊綜合征的存在提示了AILD的復雜性與可變性。由于其發病機制尚不明確，臨床表現多樣，給臨床的治療帶來很大的挑戰。根據目前的臨床研究及實踐，AIH治療以免疫抑制劑治療為主，UDCA是治療PBC的唯一有效藥物，而對于PSC的治療尚無明確特效的藥物。對于自身免疫性肝病中的重疊綜合癥及難治性病例的藥物選擇及藥物毒副作用等問題，仍有待進一步研究解決。

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