中晚期食管癌術(shù)中胸腔內(nèi)植入5-氟尿嘧啶緩釋劑58例

曲明江 王啟文 張立新 趙 暉 (吉林省腫瘤醫(yī)院胸外2科，吉林 長春 130012)

目前為止外科手術(shù)仍是食管癌治療的最有效方法〔1〕。5-氟尿嘧啶 (5-FU)是治療食管癌的一線化療藥物，可是其療效受限于目前的給藥途徑，導(dǎo)致血漿藥物半衰期短、局部藥物濃度低的問題一直未能得到有效解決。近年提出間質(zhì)性化療的概念，使這一問題迎來解決的契機(jī)。植入性5-FU緩釋劑是目前已通過臨床驗(yàn)證的采用高分子聚合物將化療藥物5-FU經(jīng)過特殊工藝包裹形成的一種緩釋植入劑，已在消化道腫瘤及乳腺癌等腫瘤的植入性局部化療中廣泛應(yīng)用并取得了良好的效果，并且其在食管癌術(shù)中植入治療的安全性已有較多的臨床研究。本文回顧分析我院收治的中晚期食管癌患者行術(shù)中植入5-FU緩釋劑的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院外科擬手術(shù)治療的食管癌患者共117例，其中男81例，女36例;年齡42～70〔平均 (56.6±13.8)〕歲:TNM分期為Ⅱ～Ⅲb期 (T1～4aN0～2M0);患者心、肺、肝、腎功能正常:白細(xì)胞＞4×109/L，血小板＞100×109/L，無發(fā)熱、感染、脫水或酸堿、電解質(zhì)平衡紊亂等異常情況，能耐受手術(shù)及化療。患者病理類型均為鱗狀細(xì)胞癌。根據(jù)年齡、性別、TNM分期及分化程度進(jìn)行配對分組，緩釋劑組 (n=58)和普通化療對照組 (n=59)，兩組間無顯著性差異 (P＞0.05)。緩釋性5-FU由安徽中人科技公司提供。

1.2 治療方法 117例在食管癌術(shù)中均行食管癌切除，胃、食管端側(cè)吻合術(shù)，其中行弓上吻合78例，頸部吻合24例，胸頂吻合15例。兩組手術(shù)方式比較無顯著性差異。手術(shù)切除癌腫并行根治性淋巴結(jié)清掃后，緩釋劑組于胸腔沖洗后、關(guān)胸前，在腫瘤原發(fā)部位、可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域及可疑亞臨床腫瘤病灶區(qū)將5-FU緩釋劑均勻留置，并以蛋白凝膠固定，每一植藥點(diǎn)植藥劑量10 mg。植藥點(diǎn)距離吻合口在3 cm以上。各植藥點(diǎn)間距均大于2 cm。緩釋劑組所用5-FU緩釋劑，在體內(nèi)緩釋符合一室模型 20 mg/L，半衰期 (t1/2)86.89±18.99，24 h內(nèi)外周血濃度0.10～0.35 mg/L，術(shù)后加行常規(guī)化療 (5-FU+亞葉酸鈣+順鉑)。對照組術(shù)后行同方案常規(guī)化療。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù);15 d連續(xù)觀察發(fā)熱、胸痛、切口愈合情況、吻合口瘺等不良反應(yīng)與并發(fā)癥。患者出院后隨訪2年，觀察腫瘤復(fù)發(fā)率、死亡率等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察 兩組術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率、死亡率比較有顯著性差異 (P＜0.05)。見表1。

表1 兩組局部復(fù)發(fā)率及死亡率比較(n)

2.2 不良反應(yīng) 緩釋劑組與對照組比較，兩組不良反應(yīng)差異無顯著性(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較(n)

3 討論

對實(shí)體腫瘤手術(shù)切除是首選〔2〕。目前，對食管癌以手術(shù)為主輔助聯(lián)合放化療的綜合治療方案已經(jīng)達(dá)成共識。經(jīng)過廣大臨床及科研工作者不懈的臨床實(shí)踐及探索研究，食管癌的整體治療水平較前已有所提高，5年生存率也有了一定的提高，但是總體來講仍不能讓人滿意，5年生存率僅在30%左右。探索新藥物、新劑型及新的給藥方式結(jié)合手術(shù)綜合治療是目前研究的一個(gè)方向〔3〕。外科手術(shù)術(shù)式及操作技巧的提高已經(jīng)沒有太多的進(jìn)步空間，即便是根治性手術(shù)也很難清除所有的癌細(xì)胞，主要是一些肉眼難以識別的微小殘留癌灶。從微觀角度，分子生物學(xué)技術(shù)有時(shí)也能從傳統(tǒng)病理檢查為陰性的淋巴結(jié)中檢測出有微小轉(zhuǎn)移灶存在的陽性淋巴結(jié)，淋巴轉(zhuǎn)移是術(shù)后復(fù)發(fā)及影響術(shù)后5年生存率的主要因素〔4，5〕。有研究表明，腫瘤細(xì)胞的脫落種植和微小轉(zhuǎn)移灶的殘留是局部區(qū)域復(fù)發(fā)的兩大重要因素〔6〕。而清除肉眼無法觀察到的微小轉(zhuǎn)移灶及亞臨床病灶，這是目前單純依靠手術(shù)方法還無法從根本上解決的問題。

手術(shù)治療在術(shù)后早期對腫瘤的影響存在以下方面的因素:①術(shù)后數(shù)日內(nèi)人體產(chǎn)生大量生長刺激因子，促進(jìn)血管生成、組織細(xì)胞生長、創(chuàng)口愈合，同時(shí)促進(jìn)殘留癌細(xì)胞快速增長〔7〕。②手術(shù)創(chuàng)面導(dǎo)致組織液滲出使細(xì)胞增殖的營養(yǎng)成分增加，同時(shí)也為殘留癌細(xì)胞的迅速增殖提供了充足的營養(yǎng)。③術(shù)后機(jī)體免疫力降低，對腫瘤的抑制作用減低。④原發(fā)腫瘤能抑制繼發(fā)腫瘤的生長，原發(fā)腫瘤切除后，其抑制作用隨之消失，導(dǎo)致殘留微小癌灶快速增殖，所以食管癌術(shù)后能否早期應(yīng)用有效化療成為取得良好治療效果的關(guān)鍵。

食管癌絕大多數(shù)是鱗癌，全身化療療效不佳〔8〕，而且術(shù)后輔助化療一般都要在術(shù)后3 w左右才能進(jìn)行，更是錯(cuò)過了消滅微小轉(zhuǎn)移灶及殘留亞臨床病灶，降低復(fù)發(fā)率、提高生存率的最佳時(shí)機(jī)。術(shù)后全身化療又因?yàn)閭鹘y(tǒng)的給藥途徑，使得其半衰期短、局部有效血漿濃度低的缺點(diǎn)無法彌補(bǔ)。所以在沒有更有效的新藥物研制成功前，新劑型及新的給藥方式結(jié)合手術(shù)綜合治療是目前能提高療效的最佳途徑。

近年來緩釋抗腫瘤制劑的研究取得了較大的進(jìn)展，目前已發(fā)展了控釋給藥系統(tǒng)(controlled release drug deliver system)和靶向給藥系統(tǒng)(target drug delivery system)〔9〕。我國目前應(yīng)用的緩釋劑為植入用緩釋5-FU，采用生物組織相容性好的醫(yī)用高分子聚合物作骨架制成的新型固體緩釋劑既改變了藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，又改變了給藥途徑。已有研究表明，腫瘤細(xì)胞對5-Fu的敏感性由局部藥物濃度和作用時(shí)間決定〔10〕，而植入5-FU緩釋劑具有明顯的區(qū)域性化療的藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢和顯著的藥學(xué)結(jié)果，能促使癌細(xì)胞變性壞死，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡〔11〕。

試驗(yàn)研究表明，手術(shù)殘留的癌細(xì)胞負(fù)荷小，24 h內(nèi)即迅速進(jìn)入增殖狀態(tài)，增殖比例非常高;此時(shí)，自發(fā)耐藥細(xì)胞數(shù)量最少，且?guī)缀跛屑?xì)胞均可進(jìn)入5-FU敏感的時(shí)相(G1和S期);手術(shù)制造的殘留亞臨床病灶幾乎全部進(jìn)入了增殖期(化療敏感期)，術(shù)中給藥行間質(zhì)性化療是消滅殘留亞臨床病灶，降低復(fù)發(fā)率的最佳時(shí)機(jī)〔12〕。而術(shù)中植入5-FU緩釋劑行間質(zhì)化療正具備如下優(yōu)勢:①能術(shù)中第一時(shí)間給藥，掌握最佳時(shí)機(jī)，且術(shù)中操作直觀，定位準(zhǔn)確，可多點(diǎn)、多部位植入。②5-FU最小的有效治療濃度為0.05 μg，組織中隨入后產(chǎn)生的局部組織濃度約為其數(shù)倍至數(shù)百倍，甚至上千倍，這是常規(guī)給藥途徑難以達(dá)到的〔13〕。組織高濃度有利于細(xì)胞內(nèi)藥物聚集，增加細(xì)胞毒作用，起到?jīng)_擊治療的效果。還克服了腫瘤細(xì)胞的耐藥性，更好地發(fā)揮抗癌作用。②5-FU的釋放度為24 h釋放20%左右，120 h釋放40% ～60%左右，360 h釋放75%以上，能持續(xù)釋藥長達(dá)15 d以上(區(qū)域有效藥物濃度維持21 d左右)。④緩釋劑通過抗腫瘤藥物結(jié)合基質(zhì)形成，局部植入后，對腫瘤組織有更好的親和作用，并且避免了靜脈全身給藥，維持了較低的血藥濃度;將5-FU的毒性控制在最小范圍，有效減少了全身性的毒副作用。所以，術(shù)中植入5-FU緩釋劑正是適用于解決術(shù)后腫瘤增殖活躍而病人耐受力差不能早期化療的難題。術(shù)中于腫瘤切除后的瘤床及(或)可疑亞臨床病灶處植入5-FU緩釋劑后，植藥區(qū)域形成了一個(gè)以瘤體為中心的高濃度藥物區(qū)，并呈逐層遞減的藥物濃度梯度，植藥瘤體處保持了長達(dá)數(shù)十天的高藥物濃度區(qū);與手術(shù)和常規(guī)全身化療相配合，可起到盡早預(yù)防周身微小轉(zhuǎn)移灶形成，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和播散的目的〔14，15〕。

綜上所述，食管癌術(shù)后因?yàn)楦涡g(shù)不能完全清除微小殘留病灶及微淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，而術(shù)后初期腫瘤增殖能力增強(qiáng)。過去因?yàn)槿砘煻靖弊饔么螅颊咝g(shù)后初期身體狀況差，不能早期行術(shù)后輔助化療而錯(cuò)過了因術(shù)后腫瘤細(xì)胞大量進(jìn)入增殖期、對化療敏感的最佳時(shí)機(jī)。而術(shù)中植入5-FU緩釋劑的新型治療手段恰好能解決這個(gè)問題，并且其局部藥物濃度大、有效藥物濃度作用時(shí)間長的特點(diǎn)又彌補(bǔ)了以往給藥途徑局部有效濃度低、半衰期短的缺點(diǎn)和不足。當(dāng)然，本臨床分析中病例數(shù)相對較小，隨訪時(shí)間相對較短，存在局限性，以后將進(jìn)一步增加樣本數(shù)并對5年生存率繼續(xù)進(jìn)行隨訪研究。

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