前胡丙素對自發(fā)性高血壓大鼠心室重構(gòu)的影響

汪文杰 孫黎明 (蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬連云港醫(yī)院暨連云港市第二人民醫(yī)院，江蘇 連云港 222023)

高血壓是多系統(tǒng)疾病，隨著病程的進(jìn)展可導(dǎo)致心腦腎等靶器官的損害，其中對心臟的長期慢性壓力超負(fù)荷必將引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變(即心臟重構(gòu))，體現(xiàn)在病理性心肌細(xì)胞肥大和心肌間質(zhì)重構(gòu)、纖維化，主要表現(xiàn)為左室肥厚(1eft ventricular hypertrophy，LVH)，而LVH是心臟事件重要的獨立危險因素〔1〕，以往的研究證實〔2〕:前胡丙素有一定降壓作用，但前胡丙素對心室重構(gòu)的影響及影響機(jī)制報道較少，有待闡明。本實驗旨在探討自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)經(jīng)過前胡丙素干預(yù)后LVH的變化，探討前胡丙素對SHR的影響及可能機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 對象 (1)動物:健康成年雄性SHR 20只和SD大鼠10只，SHR由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供(合格證京:2007-0001)，SD由蚌埠醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供(合格證蘇2006924)。(2)藥品與試劑:前胡丙素為白色粉末狀，海燦生物科技有限公司提供，4℃避光保存，臨用時以聚乙二醇400配成2%濃度。

1.2 方法 SHR 20只，隨機(jī)分為藥物組和對照組，每組10只。另設(shè)SD大鼠10只為對照。藥物組給予前胡丙素20 mg·kg－1·d－1灌胃，其余兩組予同等容積聚乙二醇400灌胃，共干預(yù)8 w，然后錘擊頭部處死，稱體重(BW)后將大鼠開胸取出心臟，以預(yù)冷生理鹽水充分沖洗，并用濾紙吸干，電子天平稱全心重量(heart weight，HW);去除心耳和左右心房組織，剔除右心室，稱取左心室(不包括室間隔)重量(LVW)，按下列公式計算心臟質(zhì)量指數(shù)(HMI，HMI=HW/BW，mg/kg)、左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI，LVMI=LVW/BW，mg/kg)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件。計量資料以±s表示，采用單因素方差分析組間差異，兩兩比較采用SNK-q檢驗。

2 結(jié)果

SHR對照組大鼠的LVMI、HMI較同齡的SD大鼠升高(P＜0.05)，說明發(fā)生了明顯左室肥厚。前胡丙素灌胃治療8 w后SHR的LVMI均較未治療組降低(P＜0.05)。見表1。

表1 前胡丙素對大鼠LVWI、HMI的影響(n=10，±s)

表1 前胡丙素對大鼠LVWI、HMI的影響(n=10，±s)

與SD對照組比較:1)P＜0.05;與SHR對照組比較:2)P＜0.05

組別 LVMI(mg/g) HMI(mg/g)SHR藥物組 2.11±0.302) 3.17±0.172)1.95±0.18 2.45±0.24 SHR對照組 2.63±0.181) 3.40±0.171)SD對照組

3 討論

目前認(rèn)為高血壓并非由單一因素引起，而是由彼此之間相互影響的多種因素導(dǎo)致的病理改變，遺傳因素、膳食、電解質(zhì)、社會心理應(yīng)激、腎性因素、神經(jīng)內(nèi)分泌因素及環(huán)境因素等均被證實在高血壓的發(fā)病中扮演著不同的角色〔3，4〕。大多數(shù)高血壓病人死亡原因不是單純血壓升高，而是由高血壓引發(fā)的靶器官損害，預(yù)防和治療靶器官損害已經(jīng)達(dá)到與控制血壓同等重要的程度，成為心血管疾病防治工作中的重點〔5〕。近年來國內(nèi)外學(xué)者在高血壓心肌重構(gòu)方面進(jìn)行了一定的基礎(chǔ)和臨床研究，但高血壓心肌重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制、早期診斷及治療措施仍處在探索中〔6〕。心肌重構(gòu)不僅僅是單純的心肌細(xì)胞肥大，同時還包括非肌性細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖以及細(xì)胞外間質(zhì)的異常沉積。肥厚導(dǎo)致心肌僵硬度增加，可減低心臟收縮舒張功能，影響心肌代謝和功能，從基因表達(dá)到結(jié)構(gòu)、代謝及功能都發(fā)生模式改建，最終影響泵功能，導(dǎo)致充血性心力衰竭發(fā)生，也是導(dǎo)致中風(fēng)、心律失常、心梗、猝死的主要的危險因素〔7〕。心肌肥厚發(fā)生發(fā)展的程度不僅取決于血壓的高度和持續(xù)時間的長短，而且與大血管的重塑和順應(yīng)性、血壓的變異性及晝夜節(jié)律性等改變有關(guān)〔8〕，總之，高血壓心肌重構(gòu)的發(fā)生是由眾多生物活性因子參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程，因此，從心肌重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制來講，調(diào)節(jié)生物活性因子的活性、抑制心肌成纖維細(xì)胞膠原的合成并促進(jìn)其降解是預(yù)防與逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、改善心功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。杜立建〔9〕、朱林平〔10〕等報道，許多中藥有抗心肌重構(gòu)的作用。本實驗結(jié)果表明，SHR至處死時已發(fā)生明顯左室肥厚，治療8 w后，前胡丙素能有效降低SHR的心肌重構(gòu)，減輕心室肥厚，在逆轉(zhuǎn)靶器官損害、預(yù)防并發(fā)癥方面顯示了良好的前景〔11〕。其機(jī)制考慮為:(1)前胡丙素逆轉(zhuǎn)左室肥厚源自于它的降壓效果，該藥可能擴(kuò)張了外周阻力血管，減輕心臟后負(fù)荷，減少心臟作功使左室肥厚減退。(2)該藥具有鈣拮抗作用，能阻止細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，改善鈣超載狀態(tài)，恢復(fù)鈣穩(wěn)態(tài)，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而阻斷血管緊張素對心肌蛋白的刺激作用，減少心肌細(xì)胞肥大和心肌間質(zhì)的生成〔12～14〕。該藥可能具有多成分、多靶點、多途徑共同起作用的特點，但詳細(xì)作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

1 Mori T，Hayashi T，Sohmiya K，et al.Mechanisms of combined treatment with celiprolol and candesartan for ventricular remodeling in experimental heart failure〔J〕.Circulation，2005;69:596-602.

2 吳冬梅，李慶平.前胡丙索對腎型高血壓大鼠血壓及尾動脈反應(yīng)性的影響〔J〕.中國藥理學(xué)通報，1997;13(3):242-3.

3 Ling H.Requirement for Ca2+/calmodulin-dependent kinaseⅡin the transition from pressure overload-induced cardiac hypertrophy to heart failure in mice〔J〕.J Clin Invest，2009;119(5):1230-40.

4 Gergs U，Berndt T.On the role of junction in cardiac Ca2+handling，contractility，and heart failure〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007;293(1):H728-734.

5 Aksoy I，Deinum J.Does masked hypertension exist in healthy volunteers and apparently well-controlled hypertensive patients〔J〕.Neth J Med，2006;64:78-83.

6 Zhang WH，F(xiàn)u SB.Involvement of calcium-sensing receptor in ischemia/reperfusion-induced apoptosis in rat cardiomyocytes〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2006;347(4):872.

7 Khait L，Birla RK.Changes in gene expression during the formation of bioengineered heart muscle〔J〕.Artif Organs，2009;33(1):3-15.

8 Shimizu J，Yamashita D.Increased O(2)consumption in excitation contraction coupling in hypertrophied rat heart slices related to increased Na(+)-Ca(2+)exchange activity〔J〕.Physiol Sci，2009;59(1):63-74.

9 杜立建，吳俊喜.心室重構(gòu)的中醫(yī)單味藥治療研究進(jìn)展〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007;16(2):282-4.

10 朱林平，曹旭焱.心室重構(gòu)中醫(yī)藥防治研究進(jìn)展〔J〕.遼寧中醫(yī)雜志，2009;36(8):1430-1.

11 洪 洋，邢 軍，王健勇，等.白花前胡對大鼠血流動力學(xué)和流變學(xué)作用研究〔J〕.中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志，2001;18(3):176-7.

12 王德才，張顯忠，馮 蕾.白花前胡香豆素組分體外抗氧化活性研究〔J〕.醫(yī)藥導(dǎo)報，2008;8(8):899-901.

13 潘九英，吳飛華，金芝貴.白花前胡有效成分藥理作用研究進(jìn)展〔J〕.上海中醫(yī)藥雜志，2006;40(5):64-5.

14 饒曼人，劉宛斌，張曉文.預(yù)適應(yīng)和前胡丙素對缺氧肥厚血管平滑肌胞內(nèi)鈣離子濃度及NO含量的影響〔J〕.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2001;15(2):141-4.