辛伐他汀凝膠骨架緩釋片制備工藝與體外釋放考察

石 雷，范長春

臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院生化制藥研發(fā)中心，浙江臺州 318000

辛伐他汀屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，能抑制體內(nèi)膽固醇的合成，降低血漿中膽固醇濃度，同時降低體內(nèi)低密度脂蛋白和三酰甘油水平[1]，是臨床廣泛使用的調(diào)脂藥物。凝膠骨架緩釋片制備簡便，藥物釋放延緩，藥效持久，血藥濃度平穩(wěn)，患者順應(yīng)性增加，是研究開發(fā)較為成熟的緩釋劑型[2]。羥丙基甲基纖維素（HPMC）為纖維素醚類衍生物，高黏度HPMC具有明顯的阻滯釋藥性能，為常用的緩釋片劑的骨架材料[3]。筆者以HPMC為骨架材料，對辛伐他汀親水凝膠骨架緩釋片的制備工藝與體外釋放情況進行了考察研究。

1 儀器與試藥

自動高效混合制粒機（HLSG-10X型，浙江明天機械有限公司），干法制粒機（GL-5型，浙江明天機械有限公司），旋轉(zhuǎn)式壓片機（ZP-7A型，泰州天泰制藥機械廠），雙光束紫外可見分光光度計（SP-2500型，上海光譜儀器有限公司），溶出度測試儀（RC-8D型，天津市光學(xué)儀器廠）。辛伐他汀（浙江海正藥業(yè)股份有限公司；批號：B2080532；純度：98.20），辛伐他汀對照品（中國藥品生物制品檢定所；批號：200502；純度：100.00），HPMC （上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司），乳糖、微粉硅膠、微晶纖維素（MCC）均為藥用輔料，其他為分析純試劑，辛伐他汀親水凝膠骨架緩釋片（自制，規(guī)格：每片20 mg）。

2 方法與結(jié)果

2.1 辛伐他汀緩釋片制備工藝[4]

將辛伐他汀和HPMC、乳糖、MCC、硬脂酸鎂等輔料分別粉碎，過80目篩。取擬定處方量辛伐他汀、HPMC、乳糖、MCC、十二烷基硫酸鈉（SDS），混勻，加適量10%PVP乙醇溶液采用高速攪拌制粒方法制濕顆粒，40～50℃烘箱干燥，過12目篩整粒。制得干燥顆粒加硬脂酸鎂、微粉硅膠，混勻，旋轉(zhuǎn)壓片機壓片，制成每片含辛伐他汀20 mg的緩釋片。

2.2 體外釋放度測定方法

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密稱取辛伐他汀對照品，加pH 7.0磷酸鹽緩沖溶液溶解， 制成濃度分別為 2.00、4.00、8.00、12.00、16.00、20.00 μg/ml的溶液，在238 nm波長處測定吸收度。以吸光度（A）對質(zhì)量濃度（C）作線性回歸，得回歸方程：A＝0.0446C－0.0368，r＝0.9999（n=6）。

2.2.2 釋放度測定方法 取所制備的緩釋片，采用2010年版《中國藥典》二部附錄XC第一法裝置，按XD第一法測定釋放度，以pH 7.0磷酸鹽緩沖溶液900 ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度 36.5～37.5℃， 分別于 0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h取樣6 ml（及時補加等量同溫度釋放介質(zhì)）。樣品溶液用0.8 μm微孔濾膜過濾，濾液于238 nm波長處測定其吸收度，求算藥物不同時間的累積釋放度（Q）。

2.3 制備工藝對藥物釋放的影響

2.3.1 制粒方法的影響 將適量PVP干粉直接與處方其他成分混勻，使用干法制粒機制粒。采用高速攪拌制粒與干法制粒兩種不同的制粒方法，制備緩釋片，考察制粒方法對緩釋片中藥物釋放的影響，結(jié)果見圖1。

圖1 制粒方法對藥物釋放影響

由結(jié)果可知，制粒方法對藥物釋放的影響并不顯著。考慮到高速攪拌制粒所得的顆粒更加光滑美觀且細粉較少，生產(chǎn)中無粉塵污染。為避免片重差異的發(fā)生，提高片劑相關(guān)質(zhì)量，故在制備中選擇高速攪拌制粒方法。

2.3.2 片劑硬度的影響 調(diào)節(jié)壓片機上沖壓力，選擇3、5、7 kg三種不同的片芯硬度，制備緩釋片，考察片芯硬度對藥物釋放的影響，結(jié)果見圖2。

圖2 片劑硬度對藥物釋放影響

由結(jié)果可知，片劑硬度對藥物釋放無顯著影響。盡管片劑硬度不同，其密度存在差異，但影響藥物釋放速度的關(guān)鍵因素是凝膠層形成速率和凝膠層的性質(zhì)，當(dāng)片劑硬度達到要求后，其釋藥速度與硬度并不存在關(guān)聯(lián)性。

2.3.3 制備工藝驗證 自制三批辛伐他汀緩釋片，對不同批次間制備工藝的重現(xiàn)性進行考察，結(jié)果見圖3。

圖3 制備工藝重現(xiàn)性考察

采用相似因子法f2判斷不同批次緩釋片體外釋放行為的相似程度[5]，三個批次間 f2值分別為 69.3、59.5、72.5，通常認為，50≤f2≤100表示兩條釋放曲線是相似的，實驗結(jié)果表明該制備工藝重現(xiàn)性良好，所采用制備工藝可行。

2.4 體外釋放條件考察

2.4.1 溶出儀轉(zhuǎn)速對藥物釋放影響 選擇50、100、150 r/min三種不同的溶出度儀轉(zhuǎn)速，考察轉(zhuǎn)速對緩釋片中藥物釋放的影響，結(jié)果見圖4。

圖4 溶出儀轉(zhuǎn)速對藥物釋放的影響

由結(jié)果可知，儀器轉(zhuǎn)速對藥物釋放有影響，轉(zhuǎn)速越大，藥物擴散越快，藥物釋放速度也相應(yīng)加快。

2.4.2 溶出裝置對藥物釋放影響 依照2010年版《中國藥典》釋放度測定方法，采用轉(zhuǎn)籃、攪拌槳兩種不同裝置（轉(zhuǎn)速均為100 r/min），考察溶出裝置對緩釋片中藥物釋放的影響，結(jié)果見圖5。

圖5 溶出裝置對藥物釋放的影響

由結(jié)果可知，溶出裝置對藥物釋放無明顯影響。而對于所制得的緩釋片，受外界釋放條件的影響越小，則釋藥越穩(wěn)定，緩釋片質(zhì)量穩(wěn)定性也越高，在充分顯示長效藥效的同時，不會出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng)。

3 討論

骨架片中藥物的釋放機制可通過Ritger-Peppas模型來描述，公式為：lnQ=nlnt+lnK，其中，Q為藥物在t時刻的累積釋放度，n為藥物釋放機制的特征參數(shù)[6]。對制備的辛伐他汀緩釋片采用Ritger-Peppas方程進行擬合，n為0.8430，提示其釋藥過程是藥物擴散和骨架溶蝕共同作用的結(jié)果。

釋放度測定時，選擇釋放介質(zhì)的一個重要標(biāo)準(zhǔn)是漏槽條件，即藥物在釋放介質(zhì)中的濃度遠小于其飽和濃度[7]。本文中選擇pH 7.0磷酸鹽緩沖溶液（內(nèi)含0.5%SDS）為體外釋放度測定的釋放介質(zhì)，在該介質(zhì)中，辛伐他汀的飽和濃度為2.89mg/ml，遠大于緩釋片中辛伐他汀溶解在介質(zhì)中的濃度。

壓片壓力如能保證骨架片在釋藥過程中形狀完整，則不會明顯影響釋藥速率。本實驗中所用壓片壓力均達到要求，所制得緩釋片結(jié)構(gòu)緊密，空隙度變化小，釋藥速率與壓力并不相關(guān)。考慮片劑形態(tài)與機械耗費能量，壓力選擇應(yīng)適中。在制備過程中應(yīng)注意混合均勻程度、制粒質(zhì)量、顆粒干燥程度等因素對不同批次間緩釋片釋放度的影響。

綜上所述，本研究中采用的辛伐他汀緩釋片體外釋放度的測定方法簡便可行，自制辛伐他汀緩釋片制備工藝重現(xiàn)性良好，12 h釋放80%以上，達到了預(yù)期的緩釋效果。

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