低分子肝素在冠脈造影和PCI術中抗凝的有效性和安全性研究

魏友平，高招波，范劍峰，鄭春華，萬明勇，張春花，熊旭華，涂群芳

南昌市第一醫(yī)院心內二科，江西南昌 330008

低分子肝素（LMWH）在冠心病治療中的作用已得到充分的肯定。多項國際多中心臨床研究均已顯示，對于急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者應用低分子肝素（LMWH）較靜脈普通肝素（UFH）治療效果更佳，然而在冠心病經皮冠狀動脈介入治療（PCI）中以LMWH取代靜脈UFH是否可行，目前尚無定論。本文主要探討LMWH在冠心病冠脈造影和PCI中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院2006～2009年290例單獨行冠脈造影或同時需行PCI術的患者列為研究對象。按是否使用LMWH將患者分為兩組，實驗組使用LMWH，對照組使用UFH，主要排除標準為低分子肝素使用有禁忌者。實驗組140例中，男85例，女 55 例，年齡（66.50±0.36）歲；對照組 150 例，男 89例，女61例，年齡（69.50±0.96）歲。兩組患者在高血壓、糖尿病、高脂血癥、急性心肌梗死、冠心病外科治療（CABG）等病史的例數分布方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 入選患者一般資料比較（例）

1.2 研究方法

①冠脈造影術及PCI治療操作同常規(guī)。②在動脈穿刺成功后經鞘管給予普通肝素5000 U或低分子肝素0.5 mg/kg。冠脈造影后需要進行PCl術的患者，對照組補充肝素至100 U/kg，如手術時間超過2 h，對照組追加肝素3000 U，實驗組追加低分子肝素至0.25 mg/kg。③術后實驗組即刻拔除動脈鞘管，平臥12 h；對照組在術后4 h測激活凝血時間（ACT）＜180 s時拔管，拔管后再平臥12 h。④術中不監(jiān)測抗凝。⑤其他治療：抗血小板藥物，術前3 d給予阿司匹林100 mg/d及氯吡格雷75 mg/d，或術前24 h給予負荷量的氯吡格雷300 mg及阿司匹林300 mg；長期服用氯吡格雷75 mg/d及阿司匹林100 mg/d。金屬裸支架術后至少服用6個月、藥物涂層支架術后至少服用1年。其他藥物如β受體阻滯劑、ACEI等及其他常規(guī)治療根據病情決定，術后肝素的應用視病情而定。⑥評價住院期間和介入治療后30 d臨床終點事件（主要終點事件為心源性死亡、心肌梗死、急診血運重建、中風；次要終點事件為假性動脈瘤、血腫、出血事件）的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行分析。計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 冠脈造影及PCI情況

介入手術均在2 h內完成，手術成功率為100%。兩組患者冠脈造影及PCI術中均無急性血管閉塞和緊急冠脈血運重建。見表2。

2.2 兩組終點事件發(fā)生率比較

介入治療后30 d內，對照組動脈穿刺部位的假性動脈瘤6例，實驗組2例；皮下血腫對照組13例，實驗組4例；兩項次要終點事件發(fā)生率實驗組分別為1.43%（2/140）、2.86%（4/140），對照組分別為 4.00%（6/150）、8.67%（13/150），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組住院期間有 1例患者發(fā)生了非ST段抬高性心肌梗死，主要終點事件的發(fā)生率為0.67%（1/150），實驗組為0，低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）應用普通肝素（UFH）抗凝治療已有近50年歷史，臨床實踐充分證明了其有效性。80年代病理學研究發(fā)現不穩(wěn)定性心絞痛（UA）/急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和STEMI有著相同的病理基礎，提示UA/NSTEMI抗凝治療的必要性。大量臨床研究證實，UA/NSTEMI應用UFH抗凝治療可進一步降低早期（＜5 d）心血管死亡風險（降低56%）[1]，奠定了UFH在UA/NSTEMI治療中的地位。2002年ACC/AHA UA/NSTEMI治療指南提出，UA/USTEMI的抗凝治療使用低分子肝素（LMWH）治療優(yōu)于普通肝素（UFH）。2007年ACC/AHA和ESC UA/NSTEMI治療指南[2-3]以及2007 ACC/AHA STEMI[4]治療指南更新了對低分子肝素的推薦，應用建議更加具體、明確地推薦依諾肝素作為ACS抗凝治療藥物。

表2 冠脈造影及PCI情況（例）

表3 終點事件發(fā)生率比較[n（%）]

LMWH優(yōu)于UFH的藥效學特性為：①抗凝作用穩(wěn)定，抗凝效果呈明顯的劑效關系，不需要定期監(jiān)測抗凝強度。②抗凝作用具有可預測性，組織因子旁路抑制劑（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）是肝素類藥物預防血栓形成的主要機制，有研究顯示，連續(xù)使用UFH 5 d后，UFH促進TFPI釋放的作用完全消失，而依諾肝素具有持續(xù)穩(wěn)定的促進TFPI釋放作用[4-5]。③肝素誘導的血小板減少癥發(fā)生率低，依諾肝素激活血小板和與血小板第4因子（platelet factor 4，PF4）結合的能力顯著弱于UFH，較少引起肝素誘導的血小板減少癥[6]。④對血小板激活為主形成的血栓抗凝作用優(yōu)于UFH，依諾肝素受PF4影響顯著小于UFH，不影響凝血塊內血小板的清除，對于富含血小板的血栓，依諾肝素抗凝作用優(yōu)于UFH[7]。這是依諾肝素對ACS抗凝作用強于UFH的機制之一。

因為UFH有著不可預料的劑量反應、出血及其他不良反應，動搖著其在PCI術中抗凝的地位。LMWH抗Ⅹa活性較UFH高，主要是通過阻斷凝血因子Ⅹa活性抗凝，有更強的抗凝作用；抗凝活性更容易預測，抗凝效果相對穩(wěn)定；引起出血的危險性降低。已有研究顯示，在導管介入手術中以靜脈注射LMWH代替UFH抗凝可能是安全的。

2002年AHA/ACC最新的PCI指南建議術中用UFH抗凝。但應用LMWH在冠脈造影和PCI術中抗凝目前在國內少數醫(yī)院開展。LMWH在冠心病治療中的作用已經得到了充分的肯定。多項國際多中心臨床研究均已顯示，對于ACS患者應用LMWH較靜脈UFH有更佳的治療效果，然而在冠心病PCI術中以LMWH取代靜脈UFH是否可行，目前尚無定論。

Collet等[8]的首先報道451例UA/USTEMI患者在PCI前至少48 h開始皮下注射LMWH，在距最后1次皮下注射LMWH的8 h內完成PCI術，術中不再追加UFH或LMWH。結果顯示，最后1次應用依諾肝素8 h內抗Ⅹa活性是穩(wěn)定的，PCI后未發(fā)生院內急性閉塞或急性血運重建事件，該研究初步顯示LMWH用于PCI可能較為安全；且療效優(yōu)于低劑量的UFH。Madan等[9]研究表明，依諾肝素在心血管不良事件（MACE）及出血的發(fā)生率（8%，5%）上少于普通肝素（14%，10%），但兩者比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

本研究中，在介入手術經鞘管彈丸式推注LMWH，入選后30 d內兩組術后主要終點事件發(fā)生率，對照組終點事件的發(fā)生率為0.67%，高于實驗組（0），但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組動脈穿刺部位的假性動脈瘤6例，皮下血腫13例；實驗組動脈穿刺部位的假性動脈瘤2例皮下血腫4例，均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

由此可見，LMWH在冠脈造影和PCI術中應用安全，且明顯減少假性動脈瘤、血腫及出血并發(fā)癥。該研究方案具有一定的可行性。近年來有許多因心臟介入術后較長時間臥床而并發(fā)肺栓塞致死的報道，實驗組術后立即拔除動脈鞘管，縮短了臥床時間，減少了血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，同時減少了壓迫止血的時間，減輕了醫(yī)務人員勞動強度，具有較好的應用前景。本研究結果初步顯示了LMWH在冠脈造影和PCI術中抗凝的有效性和安全性。當然，這還需要更大樣本量的臨床研究進一步證實。

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