軟膠囊崩解影響因素的探討

賈紅軍 周增學

(華北制藥康欣有限公司 石家莊 050015)

軟膠囊(膠丸)系指藥材提取物或液體藥物與適宜輔料混勻后密封于軟質囊材中,用滴制法或壓制法制成的制劑。此種制劑的特點是生物利用度高,密封安全,藥液含量精確,外形美觀,所以經常用于疏水性藥物,低熔點藥物,各種保健用油,易氧化藥物的生產。

近年來,國內外軟膠囊發展很快,尤其是中藥和保健品軟膠囊。雖然軟膠囊發展前景廣闊,但是也存在著一些問題,軟膠囊崩解速度緩慢就是其中一個。軟膠囊是否有較高的生物利用度,主要取決于膠囊口服后能否及時崩解,中國藥典規定,軟膠囊必須在60min中完全崩解。作為影響軟膠囊性能的一個重要指標,崩解時限指胃液中軟膠囊內容物完全溶出的時間,它決定軟膠囊被吸收的程度。影響軟膠囊崩解的因素很多,如軟膠囊的溶膠工藝,明膠的bloom力,囊殼的組分、含水量及厚度,膠丸的儲存條件都可能影響其崩解。下面就各因素分別探討一下。

1 溶膠工藝對軟膠囊崩解時限的影響

溶膠過程如下:按配方稱取各物料,將水,甘油抽入溶膠灌中,升溫,待溫度達到65℃真空抽入明膠及化好的膠液,抽入事先配好的防腐劑及色素溶液。繼續攪拌加熱,當溫度達到70℃開啟真空1～2h脫氣,停真空泵及攪拌,將膠液過濾放入貯膠灌,化驗膠液水分,合格后送入貯存間。在此溶膠過程中,改變明膠的濃度,經加溫加壓,攪拌來破壞明膠的網狀結構,連接肽鏈之間的氫鍵因受熱變性而斷裂,共價鍵水解斷裂,長形鏈被打斷,使分子量變小[1]。若是生產過程中膠液的濃度,溶膠的溫度和機械攪拌等環節處理不好,就要影響明膠的質量,使明膠的粘度和凍力較差,從而在生產中就得相應的調厚膠皮厚度,進而影響軟膠囊崩解。膠液質量的好壞可以通過膠液的粘度來衡量,在長期的生產實踐總結得膠液粘度在3.5～4.0E內時膠液質量最好,粘度越大膠液質量越差。在溶膠的整個工藝過程中,影響膠液粘度的因素主要有溶脹時間,溶膠溫度,真空泵壓力等。依據實際生產情況,溶脹時間30min,溶膠溫度為70℃,真空泵壓力控制在0.08～0.09Mpa即可達到要求。如果溶脹時間延長,膠液粘度可能減小。溶膠溫度增高,粘度增大,可能因為明膠對溫度較敏感;同時低溫溶膠使得溶膠時間延長,膠液時間處于受熱狀態,致使粘度增大;由于壓力增大可以使膠液中氣泡較易脫干凈,所以隨著真空泵壓力的增大,膠液粘度有所減小;溶膠過程時間縮短,膠液粘度也就相應減小。

2 膠囊殼厚度及其配方對崩解時限的影響

膠囊殼的制備是軟膠囊生產的一個環節,囊殼過厚不但造成制備膠液的各種原輔材料的單耗增加,而且冷卻成型后效果降低,易出現畸形丸。在實際生產中,囊殼厚度一般為0.80mm左右,囊殼厚度減小,崩解時限有縮短的趨勢,但是囊殼過薄,膠丸干燥過程中易漏油、粘連等。在囊殼配比為水∶明膠∶甘油=1∶1∶0.35,干燥溫度控制在(20±2)℃,相對濕度控制為40%時,改變囊殼的厚度制備軟膠囊,觀察囊殼厚度不同的軟膠囊對崩解時限的影響,如表1。

表1 不同囊殼厚度對崩解時限的影響

表1表明,囊殼厚度對軟膠囊的崩解時限的影響比較明顯,隨著囊殼厚度的增加,膠囊的崩解時間也就相應延長,所以制備合適的囊殼厚度,可以緩解崩解遲緩。

同時,囊殼的配方組成對崩解也有一定影響。研究表明當明膠和增塑劑甘油的比例介于1.2～2.0h,增塑劑對崩解速度幾乎無影響。但氧氣對以甘油為增塑劑的囊殼的穿透力比其他增塑劑要強,因而使用山梨醇等多元醇作增塑劑能降低氧的穿透力,從而防止囊壁過快老化[2]。囊殼中使用少量添加劑也能縮短軟膠囊的崩解時限,PEG400對囊殼明膠有一定的硬化作用,在囊殼處方中加入明膠量的5%PEG400作為輔助崩解劑,可有效縮短崩解時間[3]。

3 干燥環境對崩解時限的影響

軟膠囊干燥過程也是軟膠囊生產中的一個重要環節,經定型后的軟膠囊水分仍在38%左右。由于明膠是制備囊殼的主要成份,明膠作為由18種氨基酸構成的高分子聚合物,在40℃以上長期加熱會加速明膠分子中肽鏈的水解斷裂,導致明膠結構發生變化[4]。軟膠囊干燥時應在低溫干燥得到環境下進行,溫度過高或干燥強度過大。會引起膠囊粘連,破裂等現象,嚴重影響膠丸成品的的質量。反之,如果干燥溫度過低,就會使干燥時間相應延長,干燥效果變差,軟膠囊囊殼中水分含量增加,過多的水分加速明膠的氧化,使囊壁老化速度加快,導致崩解時間相應延長。因此,對軟膠囊進行干燥時,應以低溫干燥為原則。干燥強度不宜過大,如果干燥不當會引起粘連,破裂現象,嚴重影響膠丸的質量。果干燥溫度過低,同樣也會影響軟膠囊的質量。因為溫度過低,干燥時間就會相應延長,干燥效果降低,隨著軟膠囊中囊殼含水量的加大,過多的水分會使明膠的氧化加速,從而軟膠囊囊殼老化速度也會隨之加快,膠囊的崩解時間也就相應的延長。并且囊殼中水分太大,軟膠囊不易貯存,貯存過程中易發生霉變,在高溫下還會漏油,粘連和變形等。因此,為了保證軟膠囊的質量,必須選擇適宜的干燥條件。一般控制室內溫度25～35℃,相對濕度20%～45%,時間大約為10～30h基本能干好,要想干燥后產品質量有保證,一般都用低溫低濕的干燥方法。

4 儲存環境對軟膠囊崩解時限的影響

貯存溫度對軟膠囊的崩解影響主要是軟膠囊在40℃以上溫度長期存放時,明膠鏈上的羧基和相鄰鏈上的氨基發生縮合反應,造成明膠的自身交聯,從而明膠的網狀結構中膠原膠束產生變性,膠的結構劇烈改變,一旦膠原膠束有了這種結構,軟膠囊變得難以溶解,崩解時間明顯延長,同一樣品40℃存放6個月,125min崩完,冷藏6個月25min崩完可見,不同的貯存溫度對軟膠囊的崩解有很大影響。黃敏等用熱分析法顯示明膠在37～40℃之間存在著一個臨界溫度,并認為37以下貯存,其崩解時間的變化不顯著。Hakata將軟膠囊與干燥劑于40℃下貯存8個月,發現崩解時間并沒有延長,說明貯存條件對軟膠囊崩解時限的影響作用不是單一的。因此,軟膠囊應當采用低溫低濕,避光避酸的環境進行貯存,防止貯存條件不當影響軟膠囊的崩解速度。

通過對以上幾個影響因素的討論,優化溶膠參數,調制適當的膠皮厚度及其配方組成,低溫下避光避酸貯存,內容物加入抗氧劑,能改善軟膠囊的崩解,從而提高軟膠囊的內容物的利用度。

[1]胡國華.功能性食品膠[M].北京:化學工業出版社,2004:162～172.

[2]HOM F,VERISH S A,MISKEL J J.Soft Gelatin Capsules I:Factors Affecting Capsule Shell Dissolution Rate[J].J Pharm Sci,1973,62:1001～1006.

[3]吳明福.脈通膠丸質量改進[J].醫藥工業,1985,16(10):439～443.

[4]墓田透,平野弘之,彼島昌夫.軟膠囊的貯存溫度對崩解的影響[J].藥劑學,1987,41(4):207.