利用實時溶出曲線對尼莫地平片的質(zhì)量再評價

金 麗，杭 娟，古卓良，周國華

(中國人民解放軍南京軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗所，江蘇 南京 210002)

藥物的溶出度直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用，已成為評價制劑質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的指標(biāo)之一[1]，目前的測定方法是人工取樣對終點溶出量進(jìn)行分析。光纖藥物溶出度實時測定儀是一種新型的藥物溶出度測定裝置，實現(xiàn)了對藥物溶出行為的監(jiān)測。它的連續(xù)自動化檢測和分析，與現(xiàn)有的溶出度測定儀相比，不需取樣分析，不需過濾，真正實現(xiàn)了原位實時的溶出監(jiān)測，可反映藥片的真實溶出過程，更有利于藥品內(nèi)在品質(zhì)的再評價。尼莫地平(nimodipine)是第2代1，4－二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，已被廣泛用于臨床[2]。不同廠家生產(chǎn)的或同一廠家生產(chǎn)的不同批號的尼莫地平，生物利用度和臨床療效存在差異，這與藥物溶出度密切相關(guān)。筆者采用光纖化學(xué)傳感器溶出度實時分析法，對同一廠家市售10批產(chǎn)品的溶出過程進(jìn)行了研究，以評價其制劑質(zhì)量。

1 儀器與試藥

FODT－601型光纖藥物溶出度實時測定儀(上海富科思分析儀器有限責(zé)任公司);AUW120D型電子天平(日本島津公司);PHS－3C型精密pH計(上海精密儀器廠)。尼莫地平對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號為100270－200002);尼莫地平片(同一廠家的10批市售產(chǎn)品，經(jīng)檢驗均符合2005年版《中國藥典(二部)》規(guī)定;所用試劑均為分析純，水為新制重蒸水。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出介質(zhì)制備

按2005年版《中國藥典(二部)》中尼莫地平片項下規(guī)定的方法，配制成醋酸鹽緩沖溶液(pH為4.5，含0.3%十二烷基硫酸鈉)作為溶出介質(zhì)。

2.2 檢測波長與光程選擇

避光操作。取尼莫地平對照品適量，105℃干燥2 h后，精密稱取0.0224 g，置25 mL量瓶中，加少量乙醇，振搖使溶解，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，得尼莫地平對照品貯備液，質(zhì)量濃度為896 mg/L。分別精密量取貯備液 1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0 mL，置 200 mL 量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，得質(zhì)量濃度為 4.48，8.96，13.44，17.92，22.40，26.88 mg/L 的尼莫地平對照品溶液，相當(dāng)于尼莫地平片 20.16% ，40.32% ，60.48% ，80.64% ，100.80% ，120.96% 的藥物溶出百分率。采用FODT儀掃描上述系列溶液的紫外吸收光譜，在238 nm和360 nm波長處有最大吸收，550 nm波長處無吸收，但360 nm波長處的檢測靈敏度較低，因此溶出度測定波長與藥典規(guī)定的測定波長一致，選擇238 nm作為測定波長，550 nm作為參比波長，以消除溶液中不溶顆粒的干擾。同時，用上述系列質(zhì)量濃度溶液考察最佳光程，根據(jù)101.41%溶出率的吸收度及朗伯比爾定律計算，選擇2 mm的探頭，即測定光程為2 mm。

2.3 探頭標(biāo)定

用對照品溶液分別標(biāo)定6個光纖探頭，進(jìn)行線性回歸，得到6條標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果顯示，在尼莫地平質(zhì)量濃度為4.48～26.88 mg/L的范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好，且6個光纖通道測定結(jié)果的均一性較好。結(jié)果見表1。

表1 6個通道線性方程系數(shù)的 a、b值及線性回歸系數(shù) R2值

2.4 溶出度試驗

采用2005年版《中國藥典(二部)》中規(guī)定的溶出度測定條件:漿法，水浴溫度(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速75 r/min，溶出介質(zhì)為醋酸鹽緩沖液(pH=4.5，含 0.3%十二烷基硫酸鈉)900 mL，溶出時間30 min，測定波長238 nm。打開FODT－601六通道型光纖藥物溶出度實時測定儀，設(shè)定各實驗參數(shù)，參比波長設(shè)為550 nm，將光程為2 mm的光纖探頭浸入盛有溶出介質(zhì)的溶出杯中，待掃描空白后，于6個溶出杯中分別投入1片尼莫地平片，對尼莫地平片的溶出過程進(jìn)行實時監(jiān)測，獲得完整的溶出曲線圖。在樣品溶出30 min時測定10批樣品的溶出度。根據(jù)2005年版《中國藥典(二部)》規(guī)定的溶出限度為標(biāo)示量的85%，結(jié)果均符合規(guī)定。同一廠家生產(chǎn)的不同批號樣品溶出曲線結(jié)果見圖1。可以看出，同一批樣品的溶出曲線批內(nèi)差異較大，不同批號樣品的溶出曲線差異也較大，說明該廠家生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定。

圖1 同一廠家不同批號尼莫地平片的實時溶出曲線

2.5 統(tǒng)計分析

根據(jù)樣品溶出曲線，樣品1的批內(nèi)均一性較好，故選取樣品1為參比，樣品 2 ～10 為受試制劑，選取 4，6，8，10，15 min 點的溶出數(shù)據(jù)，采用相似因子法進(jìn)行統(tǒng)計分析和比較。一般認(rèn)為，f2在50～100之間，則兩種制劑的溶出過程相似或等同。參比制劑和受試制劑在前4個時間點的組內(nèi)溶出值 RSD不能超過20%，最后一個時間點的組內(nèi)溶出值 RSD不能超過10%。表2結(jié)果顯示，除參比制劑外，僅樣品2和6滿足相似因子法對數(shù)據(jù)變異的要求，樣品2與樣品1相似，而樣品6與樣品1不相似，其余批次均不符合相似因子法對數(shù)據(jù)變異的要求，不能進(jìn)行f2因子計算。

表2 統(tǒng)計分析結(jié)果

3 討論

通過對1個廠家10批尼莫地平片溶出過程的考察發(fā)現(xiàn)，雖然所有產(chǎn)品均符合2005年版《中國藥典(二部)》的溶出度檢查規(guī)定，但其溶出過程卻各不相同，由各批的溶出曲線可以明顯地看到批內(nèi)和批間差異均很大，這種差異與藥物的生物利用度和臨床療效密切相關(guān)，溶出度檢測能比較客觀地反映固體制劑的質(zhì)量。按照現(xiàn)有的藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗，只檢測終點溶出值，無法發(fā)現(xiàn)其間的差別。因此，必須改進(jìn)溶出度評價方法，全面分析和比較藥物的溶出曲線，才能有效控制固體制劑的質(zhì)量。

[1]王曉輝.藥物溶出度的測定方法及其進(jìn)展[J].天津藥學(xué)，2006，18(2):68－71.

[2]吳 琳，李慧義，丁麗霞，等.國產(chǎn)尼莫地平片的溶出度比較[J].藥物分析雜志，2007，27(4):578 －581.