小細胞肺癌綜合治療:實踐指南

胡義德 錢桂生

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占所有原發性支氣管肺癌的15% ～20%，幾乎所有SCLC患者均與吸煙密切相關。與非小細胞肺癌相比，SCLC細胞具有分化差、增殖快、倍增時間短、惡性程度高、血行轉移早且廣泛等生物學特點。疾病分期仍然是SCLC最重要的預后指標，目前臨床上常用的SCLC的分期方法是美國退伍軍人協會的局限期和廣泛期分類法，但現在常常結合美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)的TNM分期標準進行分期。局限期定義為病變局限于一側胸腔，包括對側縱隔和同側鎖骨上淋巴結轉移，病變能夠被納入一個放療治療野內的Ⅰ期和Ⅱ期SCLC。廣泛期定義為超出一側胸腔，包括對側肺門和鎖骨上淋巴結轉移、惡性胸腔、心包積液或血行轉移的病變，還包括同一肺葉或不同肺葉多個病灶的Ⅲ期和Ⅳ期SCLC。目前化療和放療仍是SCLC治療的主要策略，手術僅適用于2% ～5%的Ⅰ期患者。對于局限期SCLC患者，通過根治性化療、放療或手術治療的目標是達到治愈，但大部分患者很快原位復發或遠處轉移，5年生存率僅為10%，對于廣泛期SCLC患者，化療可以緩解臨床癥狀、延長患者生命，但極少數能長期生存，5年生存率僅為2%。近年來雖然胸部放療和預防性全腦照射(preventive craniocerebral illuminate，PCI)改善了SCLC的臨床預后，但對于廣泛期SCLC，盡管新藥不斷涌現，治療緩解率不斷提高，然而對患者生存期的改善卻極為有限。通過近年對診治指南的多次修改，在SCLC的綜合治療方面已顯得日趨成熟與合理。

一、SCLC的手術、化療、放療和支持治療原則

基于2011新版NCCN的SCLC治療指南，對SCLC的手術、化療、放療和支持治療原則歸納總結如下。

1.手術治療原則

(1)目前國內外統計顯示，診斷為Ⅰ期(T1/2a，N0，M0)的SCLC患者不足5%。

(2)超出Ⅰ期病變的患者不能從手術治療中獲益。

(3)診斷為Ⅰ期的患者必須通過包括胸部及上腹部CT、骨掃描、頭顱MRI以及全身PET等的嚴格評估。

(4)在手術切除之前，必須進行縱隔鏡、超聲內鏡或其它外科性縱隔探查，以盡可能排除縱隔淋巴結轉移。

(5)原發病灶肺葉切除加肺門、縱隔淋巴結清掃術后，如果淋巴結無轉移，則進行術后全身化療;如果淋巴結有轉移，則要進行術后全身化療聯合縱隔放療。

(6)由于PCI能改善完全緩解患者的無疾病生存和總生存，對于術后輔助化療后的完全緩解SCLC患者進行PCI是有積極意義的。

2.化療原則

(1)局限期SCLC患者的初始化療，建議進行4～6個周期，方案見表1。

如果放療同步，推薦采用EP方案聯合放療。

(2)廣泛期SCLC患者的初始化療，建議進行4～6個周期，方案見表2。

(3)復發后SCLC患者的化療，方案參考如下:

2～3個月內復發，PS 0～2患者:采用異環磷酰胺紫杉醇多西紫杉醇吉西他濱伊立替康拓樸替康等化療。

3～6個月復發患者:拓樸替康口服或靜脈化療，或伊立替康紫杉醇多西紫杉醇吉西他濱長春瑞濱，或足葉乙甙口服，或環磷酰胺+阿霉素+長春新堿(CAV方案)化療。

6個月以上復發患者:采用原方案化療。

所有復發患者均可推薦參加臨床試驗。

3.放療原則

(1)局限期SCLC患者的放療

1.5 Gy，2次/d，中間間隔至少6 h以上的超分割放療，總劑量45 Gy;或2.0 Gy，1次/d的常規分割放療，總劑量60～70 Gy。

表1 局限期SCLC患者治療方案Table 1 Treatment protocols for patients with limited stage SCLC

表2 廣泛期SCLC患者治療方案Table 2 Treatment protocols for patients with extensive SCLC

推薦放療與化療同步進行，或者至少在化療1～2個周期后立即介入放療。

放療靶區必須基于放療時CT掃描圖像來勾畫，放療劑量必須經過非均一性校正來確定。

三維適形放療或IMRT技術應是推薦使用的選擇，如果采用IMRT放療，則四維圖像采集以保證腫瘤移位控制在1范圍內。

(2)正常組織的劑量限制

正常組織的劑量限制決定于腫瘤的大小和位置。SCLC放療中的正常組織劑量限制是根據CALGB30610/RTOG0538工作手冊來確定的，具體為:如果采用1.5 Gy，2次/d的超分割放療，總劑量45 Gy，則脊髓最大受量應≤41 Gy(包括散射劑量);如果采用2.0 Gy，1次/d的常規分割放療，總劑量60～70 Gy，則脊髓最大受量應≤50 Gy(包括散射劑量);肺V20應＜40%，或全肺最大受量應≤20 Gy;平均食管受量應＜34 Gy;心臟1/3暴露射野受量應＜60 Gy，2/3暴露射野受量應＜45 Gy，完全暴露射野受量應＜40 Gy。

(3)PCI劑量控制

25 Gy，10次分割放療;或30 Gy，15次分割放療。

4.支持治療原則

戒煙，如果放化療的同時不戒煙，將顯著減少患者臨床獲益;

放療的同時，不推薦應用粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，GCSF)或粒細胞巨核細胞集落刺激因子(granulocyte marrophage colony-stimulating factor，GMCSF);

病理性抗利尿激素綜合癥的處理，包括限制水分攝入、電解質供給、demeclocycline及抗腫瘤治療;

庫欣綜合征的處理:考慮應用ketoconazole治療，在抗腫瘤治療之前應得到很好控制。

二、局限期SCLC的綜合治療

近年來的多項研究顯示，包括外科治療的多學科綜合治療能夠改善SCLC患者的生存期。所以目前認為經過標準的術前分期評估(包括胸部和上腹部CT、骨掃描、腦顯像、PET/CT)確定為臨床Ⅰ期(T1～T2、N0)的SCLC患者可行外科切除術。接受完全切除的患者 (最好是兩側縱隔淋巴結切除或取樣的肺葉切除術)，無淋巴結轉移的患者術后行輔助化療4～6周期，但淋巴結轉移陽性的患者推薦術后同步化療和縱隔放療。PCI能改善完全緩解的SCLC患者的無疾病生存期和總生存期，完全切除術后的SCLC患者應在輔助放化療后給予PCI。但能接受手術治療的早期SCLC患者比例＜5%，因此手術治療在SCLC患者治療中的份額相對微小。

SCLC聯合化療均較敏感。在局限期SCLC的治療中，因EP方案具有良好的安全性和遠期生存，從而取代了以蒽環類為基礎的化療方案。目前EP方案聯合同步胸部放療為局限期SCLC患者的標準治療。其長期生存與放療開始時間相關，多認為化療同時或1～2周期后即開始胸部放療優于序貫放療，劑量為 1.5 Gy/次，2 次/d，總劑量45 Gy;或者 1.8 ～2.0 Gy/d，總劑量為 60 ～70 Gy;如果條件允許，首選三維適形放療技術;放射靶體積應該在放射計劃時通過CT掃描確定。

三、廣泛期SCLC的綜合治療

大多數SCLC患者在初診時已經進入廣泛期，若不治療其中位生存期僅6～8周，聯合化療仍是廣泛期SCLC的主要治療手段，可以使生存期延長。廣泛期SCLC化療緩解率為40%～70%，中位生存期為7～11個月，2年生存率＜5%。盡管誘導化療有較高緩解率，多數完全緩解的患者在90 d內病情將進展，因此對原發灶和轉移部位適時加入放療措施，可有效提高臨床客觀緩解率。

歐洲肺癌工作組(european lung cancer working party，ELCWP)的一項薈萃分析證實了應用EP方案的生存獲益，在這項分析中共納入了36項臨床試驗(n=7173)，分析證實了與不含足葉乙甙方案比較，含足葉乙甙方案可提高患者的生存期，而含鉑類但不含足葉乙甙方案的生存沒有明顯改善。另一項薈萃分析提示含鉑方案與不含鉑方案比較具有顯著的生存優勢。因此，EP方案被證實是治療廣泛期SCLC有效的聯合化療方案。在臨床應用中，為了減輕消化道反應、神經毒性和腎毒性，通常用卡鉑代替順鉑，但卡鉑的應用使骨髓抑制的風險更大。因此，卡鉑一般僅用于存在順鉑禁忌證或不能耐受順鉑的情況。

近年來，鉑類聯合伊立替康成為廣泛期SCLC化療的研究熱點。日本的小樣本Ⅲ期臨床試驗報道了廣泛期SCLC者接受順鉑聯合伊立替康及EP方案治療的中位生存期分別為12.8個月和9.4個月(P=0.002)，2年生存率分別為19.5%和5.2%。而美國進行的兩項樣本量更大的Ⅲ期臨床試驗同樣比較了順鉑聯合伊立替康與 EP方案的療效，結果并未發現兩種方案在緩解率和總生存時間方面有顯著差別。一項Ⅱ期臨床試驗(n=70)對比了卡鉑聯合伊立替康方案與卡鉑聯合依托泊苷方案的療效顯示，聯合伊立替康組在無進展生存期略有優勢。因此，目前鉑類聯合伊立替康方案已成為廣泛期SCLC患者的一種治療選擇。

近年的研究顯示，廣泛期SCLC化療后緩解的患者針對易轉移的腦部進行PCI可以提高總生存，而胸部是化療緩解后容易復發的另一重要部位。據統計，廣泛期SCLC初治后的胸部復發率超過50%，胸部復發引起的癥狀往往影響患者的生活質量甚至加速死亡。既往胸部放療常規用于局限期SCLC，與化療聯合能改善局控率和總生存時間。然而有證據顯示，對于廣泛期SCLC經3周期EP方案化療后達到胸外病灶完全緩解及胸部病灶至少部分緩解的患者給予胸部放療可以延長生存期，但上述結果均來自單中心的臨床試驗，尚需要進一步驗證。在2010年ASCO年會上，來自加拿大的一項Ⅱ期臨床試驗提示廣泛期 SCLC化療后緩解的患者給予鞏固胸部放療安全性良好，與歷史數據對照可降低胸部復發率。

四、SCLC復發患者的治療

SCLC患者一線化療盡管緩解率高，但據統計大約有80%的局限期及幾乎所有的廣泛期SCLC患者在一線治療后1年內復發或疾病進展。二線治療的療效預測可以根據一線治療的緩解時間來確定，敏感患者的一線治療能緩解并且無疾病進展期至少90 d，難治患者是在一線治療后90 d內復發者或一線治療無緩解者。二線化療方案的選擇也是根據一線治療的緩解及緩解期來決定。

根據2010年NCCN臨床指南推薦，對于SCLC的二線化療，優先考慮參加臨床試驗;對于一線治療結束后2～3個月內復發、PS評分0～2的患者推薦使用異環磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、伊立替康、拓撲替康;對于一線治療結束后2～3個月至6個月復發者首選拓撲替康(1類證據)、伊立替康、CAV方案、吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷軟膠囊、長春瑞濱也可供選擇;對于一線治療結束6個月后復發者建議仍使用初始方案。PS評分差的患者，考慮減少劑量化療的同時給予集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)支持治療。

最近的一項Ⅱ期臨床試驗數據表明，氨柔比星在難治性或一線鉑類為基礎化療方案治療后進展的廣泛期SCLC中顯示出令人鼓舞的療效，但是其3～4級血液學毒性較為常見。

細胞毒藥物為基礎的二線化療盡管其緩解率不斷提高，但患者的生存期并沒有明顯改善，提示常規化療對復發的SCLC可能耐藥，故近年來已有越來越多的新型藥物和靶向治療應用于復發SCLC治療，但其臨床療效尚需進一步驗證。

五、SCLC的綜合治療總結

按照分期進行治療同樣適合SCLC的綜合治療原則，手術只適用于早期患者，且能實施手術的患者僅占全部SCLC患者的5%，因此化療、放療仍是SCLC治療的主要策略。胸部放療可提高局限期SCLC患者的3年生存率約5%，減少胸部復發風險約25%，而PCI也能進一步改善SCLC的臨床預后，新的化療藥物及靶向藥物為SCLC的治療帶來了希望，但需要進一步驗證療效。