非小細胞肺癌研究新進展

馬春燕 宋 勇

2011年美國臨床腫瘤學會(American Society of clinical Oncology，ASCO)年會于2011年6月在美國召開，大會內容非常豐富。本屆ASCO年會在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)方面發布了大量的一線、二線、維持治療的新進展。現就此次大會關于NSCLC的內科研究進展做一總結摘錄，并按一線治療，二線治療，維持治療等分類綜述如下。

一、NSCLC的一線治療

晚期NSCLC一線治療策略的選擇一直是討論的熱點，化療或靶向治療各有利弊。現介紹有關一線治療的重要研究結果。

1.TKI一線治療EGFR突變患者優于化療，能顯著提高生活質量:2011年ASCO發布了歐洲III期隨機試驗EURTAC的中期結果。這是第一個前瞻性研究TKI抑制劑厄羅替尼和化療一線治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌的高加索患者療效的研究。入選患者隨機分成厄羅替尼組(150 mg/d)和鉑類為基礎的化療雙藥組(3周一療程×4次)，服用入選組藥物直至病情進展。中期研究顯示厄羅替尼組(n=75)EGFR外顯子19缺失突變的患者占66%，L858R突變的患者占34%;類似的化療組(n=74)前者占67%，后者占33%。厄羅替尼組中位在無進展生存率(progression-free survival，PFS)5.2 個月，化療組中位 PFS 9.7 個月 HR=0.37，P ＜0.0001。在用藥安全性方面，厄羅替尼組優于化療組，厄羅替尼組發生34例3/4級嚴重的不良反應，化療組發生60例。厄羅替尼在該類患者療效的優越性和安全性得到了驗證。目前該研究處于中期分析階段，OS數據尚不成熟，組間疾病進展后跨組治療頗多，可能也會影響OS數據的分析［1］。

另一項研究厄羅替尼和吉西他濱/卡鉑一線治療EGFR突變患者的Ⅲ期臨床研究OPTIMAL在2011年會議上也發布了更新后的數據分析。更新后的數據顯示在PFS方面，厄羅替尼組優于后組(13.7個月 vs 4.6個月)，并且這種優勢與患者年齡，PS評分，疾病分期，腫瘤病理類型和吸煙狀態無關。同時前組通過問卷分析的生活質量也較后者有顯著提高［2］。

NEJ002是一項研究吉非替尼和卡鉑聯合泰素，作為一線藥物治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者的三期研究。此次會議發布了該試驗的最終分析結果。與2009年發布的中期結果類似，中位PFS，吉非替尼優于后者(10.8個月 vs 5.4個月)，1年無進展率吉非替尼43.8%，化療組4.2%。OS方面吉非替尼組略長于對照組(27.7個月 vs 26.6個月)。更新的數據顯示吉非替尼在PFS方面顯著優于對照組，但兩組OS無明顯差異，這可能與兩組crossover較多相關。該研究證實了IPASS試驗的研究結果，吉非替尼應用于EGFR突變的非小細胞肺癌患者的一線治療［3］。

2.納米紫杉醇聯合卡鉑治療客觀緩解率(objective response rate，ORR)優于普通紫杉醇:2010年ASCO會議有一項口頭報告是納米紫杉醇和卡鉑聯合治療與普通紫杉醇與卡鉑聯合治療晚期NSCLC的III期臨床研究。該研究的結論是納米紫杉醇組緩解率高于對照組(33%vs 25%，P＜0.001)［4］。2011年ASCO發布了一項III期卡鉑聯合納米紫杉醇(n=521)或普通紫杉醇(n=531)作為一線藥物治療晚期非小細胞肺癌的生存研究分析。前組ORR顯著高于后者(33%vs 25%，P=0.005)，這種優勢在鱗癌患者中更為明顯(41%vs 24%，P＜0.001)，但是在PFS和OS方面兩組沒有明顯差異，HR傾向于納米紫杉醇組。在安全性方面，納米紫杉醇組增高了3/4級的貧血發生率，但降低了嚴重的神經毒性和肌痛的發生率［5］。

3.厄羅替尼聯合貝伐單抗作為一線治療未經選擇的晚期非鱗癌NSCLC療效不佳:Michael Thomas報告了一項隨機比較厄羅替尼(150 mg/d)+貝伐單抗(15 mg/kg2d1，qd22)(EB)和順鉑(80 mg/m2d1，q d22)/吉西他濱(1250 mg/m2d1，q d22)+貝伐單抗(PGB)一線治療晚期非鱗癌的NSCLC的Ⅱ期研究。后組較前者RR顯著提高(P＜0.0001)，OS也更有優勢(16.1月vs 12.6月，HR=0.73，P=0.1)。該研究顯示在未經選擇的晚期非鱗癌的NSCLC患者中，PGB組RR和PFS均優于EB組。兩組因治療導致的病死率均未達4.6%，這是否在可接受范圍內仍值得考慮［6］。厄羅替尼一線治療未經選擇的患者療效不佳，與2010年大會發布的TORCH試驗結果吻合［7］。

4.抗血管生成藥物motesanib聯合化療無優勢:MONET1試驗是一項多中心隨機對照，并以抗血管生成藥物motesanib/安慰劑聯合卡鉑+泰素作為一線藥物治療晚期非鱗癌NSCLC的Ⅲ期研究。結果顯示與對照組相比試驗組所有病理類型患者的OS均沒有提高，PFS略有優勢(5.6個月vs 5.4個月)，ORR(40%vs 26%)，但試驗組不良反應增加，這是又一項抗血管生成藥物聯合化療無優勢的試驗［8］。

5.加入順鉑對多西他賽治療晚期NSCLC老年患者無益:JCOG0803試驗是一項比較每周一次使用多西他賽(20 mg/m2)+順鉑(25 mg/m2)(DP)和每三周用一次多西他賽(60 mg/m2)(D)治療晚期NSCLC老年(大于70歲)患者的研究。兩組EGFR突變和后續的化療方案都沒有差異。試驗結果顯示對此類患者在使用多西他賽的基礎上加入每周一次的順鉑毫無益處。兩組在PFS和RR方面沒有明顯差異。D組血液毒性發生率增高，癥狀改善較好，而DP非血液毒性較高［9］。

二、NSCLC的二線治療

1.培美曲賽與厄羅替尼聯合二線治療有益:在一項培美曲賽(P)與培美曲賽+厄羅替尼(PE)聯合作為二線治療晚期非鱗癌NSCLC的隨機Ⅱ期研究中，入選患者先前接受過鉑類為基礎的化療。PE組PFS和OS(11.8個月 vs 7.8個月)都顯著優于P組，RR和DCR兩組沒有顯著差異。聯合治療的毒性在可預期范圍內。然而這種聯合用藥的優勢尚需要進一步III期研究的證實［10］。

2.吉非替尼二線治療優于培美曲賽:一項韓國的KCSG-LU08-01試驗比較了吉非替尼和培美曲賽二線治療不吸煙的腺癌病人的療效。141例既往行鉑類化療的患者入選。吉非替尼組中位PFS 9.4個月，而對照組僅2.9個月(P=0.01)。吉非替尼的優勢在IV期腫瘤［HR=0.50(0.32～0.77)］、65 歲以下［HR=0.54(0.33 ～0.91)］、EGFR 突變陰性［HR=0.33(0.14 ～0.77)］的患者中更顯著。不良反應兩組類似，但吉非替尼組皮疹腹瀉比例增加。該試驗提示吉非替尼比培美曲賽更適合用于韓國患者的二線治療。該試驗的臨床意義由于試驗被提前終止，加之病例數較少而不被完全肯定［11］。

3.crizotinib可延長ALK陽性患者的生存期:Shaw等回顧性地研究了ALK抑制劑crizotinib對ALK陽性的晚期NSCLC生存期的療效。82個ALK陽性的患者被納入了該研究的I期試驗。其中二線治療亞組，ALK陽性病人crizotinib組1年生存率為70%，2年生存率為55%，而ALK陽性未用crizotinib治療組分別為44%和12%，ALK陰性組分別為47%和32%。同時發現ALK重排不是晚期NSCLC的預后良好因素，crizotinib可能能延長總生存期。該研究的缺陷是此研究為回顧性的非對照研究，各亞組的患者都比較少，生存期的分析可能也受到有些患者后期使用crizotinib治療的干擾。更多后期的研究正在進行中［12］。

4.厄羅替尼可用于二線治療EGFR突變陽性腺癌患者的無癥狀性腦轉移:研究厄羅替尼二線治療EGFR突變陽性的晚期無癥狀腦轉移的腺癌的試驗NCT00663689結果提示:既往行一線化療的入選患者中位PFS 10.1個月，ORR為56.3%，6個月和1年的生存率分別為87%和74%。沒有嚴重的藥物副作用或間質性肺病的發生。該研究提示厄羅替尼可用于無癥狀腦轉移的晚期腺癌患者的二線治療［13］。

三、NSCLC的維持治療

1.培美曲賽維持治療有效:PARAMOUNT試驗是一項比較在培美曲賽和順鉑治療后，培美曲賽和最佳支持治療(n=359)維持與安慰劑和最佳支持治療(n=180)晚期非鱗癌NSCLC的Ⅲ期臨床研究。研究結果顯示前組PFS顯著高于后組，提示培美曲賽是晚期非鱗癌NSCLC繼培美曲賽和順鉑治療后有效的維持治療藥物，并且是安全可耐受的。而該試驗OS的數據將會在以后予以公布［14］。

2.TKI可作為EGFR突變陽性患者的維持治療:INFORM試驗是一項針對局部進展和轉移性NSCLC吉非替尼(250 mg/d)與安慰劑以鉑類為基礎的雙藥化療后，維持治療的隨機對照Ⅲ期研究。兩組在OS方面沒有明顯差異。吉非替尼組顯著提高了PFS，尤其對EGFR突變陽性的患者優勢更為明顯。而且吉非替尼作為維持治療安全可耐受。該試驗提示EGFR-TKI可考慮作為EGFR突變患者的維持治療［15］。

3.換藥維持治療可顯著改善OS和PFS:Madhusmita等［16］報告了晚期NSCLC單藥維持治療的薈萃分析。持續用既往藥物維持治療對生存期沒有影響，換藥維持治療可顯著改善OS和PFS(HR 0.86 CI 0.80 ～0.93，P=0.00046;PFS HR 0.71 CI 0.66 ～0.77，P ＜0.0001)，EGFR 靶向藥物(HR 0.86，CI 0.78 ～0.95，P=0.006;HR 0.76，CI 0.70 ～0.83，P ＜0.0001)和細胞毒性藥物(HR 0.88，CI 0.80 ～0.97，P=0.018;HR 0.87，CI 0.82 ～0.91，P ＜0.0001).維持治療可改善OS 和 PFS［16］。

四、生物標志物

1.EGFR突變有助于一線治療，對非一線治療影響不大:Soulières等［17］在一項薈萃分析中統計了BR21和SATURN試驗中4個生物標志物(EGFR IHC，EGFR FISH，EGFR突變和KRAS突變)在厄羅替尼治療中的意義。結果顯示除EGFR突變外，其它的3個標志物不能用于影響治療決策。EGFR突變對一線治療有積極的意義，而對非一線治療沒有很大的價值。這有助于我們正確看待EGFR相關的生物標志物的意義［17］。

2.突變廣泛存在并常單發:Mark等對1064例腺癌標本進行了生物標志物的篩查，其中包括KRAS，EGFR，BRAF，HER2，PIK3CA，AKT1，NRAS，MEK1，EML4-ALK 和MET的擴增。結果顯示54%的標本存在突變(95%CI:50～59%)，在97%的患者中標本有唯一的單個突變。

3.TS/TTF1可以預測以培美曲賽為基礎的化療的療效:Sun等報告了采用研究非鱗癌轉移性NSCLC患者胸苷合成酶(TS)或甲狀腺轉錄因子1(TTF1)的表達來預測培美曲賽為基礎的化療效果。結果顯示:TS陰性的患者較陽性者 RR較好(33.7%vs 14.1%，P=0.002)，中位 PFS長(4.1 個月 vs 2.0 個月)。相反TTF 陽性的患者RR 較好(28.1%vs 9.8%，P ＜0.001)，中位PFS長(3.9個月vs 1.3個月，P＜0.001)。該研究提示TS低表達或TTF1蛋白表達有利于培美曲賽等的治療，兩者也許可以用于預測療效［18］。

4.新輔助化療會影響EGFR突變狀態:既往研究表明EGFR突變的狀態對TKI治療有預測意義，但北京大學的一項研究表明，局部進展的NSCLC的中國患者新輔助化療后，24.6%的患者EGFR突變的狀態有所改變，其中6.6%(n=4)的患者突變陰性轉為陽性，18%的患者突變陽性轉為陰性。這一發現提示EGFR突變對TKI二線治療的預測性尚需探討［19］。

2011年的ASCO會議發布了大量的陽性和陰性結果，啟迪臨床醫師一線治療的非選擇時代已經過去，維持治療也應該加以選擇，治療化療、靶向二線各得其所，同時應該重視生物標志物的重要性。生物標志物指導的靶向個體化治療將大大改善晚期NSCLC患者的預后。NSCLC內科治療仍有巨大潛力，臨床醫師應充滿信心，展望美好的個體化治療時代。

1 R.Rosell，R.Gervais，A.Vergnenegre，et al.Erlotinib versus chemotherapy(CT)in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients(p)with epidermal growth factor receptor(EGFR)mutations:Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy(EURTAC)phase III randomized trial［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7503.

2 Zhou C，Wu YL，Chen G，et al.Updated efficacy and quality-of-life(QoL)analyses in OPTIMAL，a phase III，randomized，openlabel study of first-line erlotinib versus gemcitabine/carboplatin in patients with EGFR-activating mutation-positive(EGFR Act Mut+)advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7519.

3 A.Inoue，K.Kobayashi，M.Maemondo，et al.Final overall survival results of NEJ002，a phaseⅢ trial comparing gefitinib to carboplatin(CBDCA)plus paclitaxel(TXL)as the first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)with EGFR mutations［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7519.

4 Socinski MA，Bondarenko IN，Karaseva NA，et al.Results of a randomized，phaseⅢ trial of nab-paclitaxel(nab-P)and carboplatin(C)compared with cremophor-based paclitaxel(P)and carboplatin as first-line therapy in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.J Clin Oncol，2010，28:18s，(abstr LBA7511).

5 Socinski MA，Bondarenko IN，Karaseva NA，et al.Survival results of a randomized，phaseⅢ trial of nab-paclitaxel and carboplatin compared with cremophor-based paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in advanced non-small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7551.

6 Thomas M，Reuss A，Fischer JR，et al.Innovations:Randomized phaseⅡ trial of erlotinib(E)/bevacizumab(B)compared with cisplatin(P)/gemcitabine(G)plus B in first-line treatment of advanced nonsquamous(NS)non-small cell lung cancer(NSCLC).［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7504.

7 Gridelli C，Ciardiello F，Feld R，et al.International multicenter randomized phaseⅢ study of first-line erlotinib(E)followed by second-line cisplatin plus gemcitabine(CG)versus first-line CG followed by second-line E in advanced non-small cell lung cancer(aNSCLC):The TORCH trial［J］.J Clin Oncol，201028(suppl):7508.

8 Scagliotti G，Vynnychenko I，Ichinose Y，et al.An international，randomized，placebo-controlled，double-blind phaseⅢ study(MONET1)of motesanib plus carboplatin/paclitaxel(C/P)in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):LBA7512.

9 Abe T，Yokoyama A，Takeda K，et al.Randomized phaseⅢ trial comparing weekly docetaxel(D)-cisplatin(P)combination with triweekly D alone in elderly patients(pts)with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):An intergroup trial of JCOG0803/WJOG4307L［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7509.

10 Von Pawel J，Papai-Szekely Z，Vinolas N，et al.A randomized phaseⅡ study of pemetrexed versus pemetrexed plus erlotinib in second-line treatment for locally advanced or metastatic，nonsquamous NSCLC［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7526.

11 Ahn M，Sun J，Ahn JS，et al.Randomized phaseⅢ trial of gefitinib or pemetrexed as second-line treatment in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy(KCSG-LU08-01)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7603.

12 Shaw AT，Yeap BY，Solomon BJ，et al.Impact of crizotinib on survival in patients with advanced，ALK-positive NSCLC compared with historical controls［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7507.

13 Wu YL，Zhou C，Cheng Y，et al.A phaseⅡ study(CTONG0803)of erlotinib as second-line treatment in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients(pts)with asymptomatic brain metastases(BM)after first-line chemotherapy(CT)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7605.

14 Paz-Ares LG，De Marinis F，Dediu M，et al.Paramount:PhaseⅢ study of maintenance pemetrexed(pem)plus best supportive care(BSC)versus placebo plus BSC immediately following induction treatment with pem plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):CRA7510.

15 Zhang L，Shenglin M，Song X，et al.Efficacy，tolerability，and biomarker analyses from a phaseⅢ，randomized，placebo-controlled，parallel group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC;INFORM;C-TONG 0804)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):LBA7511.

16 Behera M，Owonikoko TK，Chen Z，et al.Single-agent maintenance therapy for advanced-stage non-small cell lung cancer:A meta-analysis［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7553.

17 Soulieres D，Wolf J，Shepherd FA，et al.Meta-analysis of the predictive and prognostic value of erlotinib-related biomarkers in phaseⅢ，placebo-controlled trials in non-small cell lung cancer(NSCLC):Recommendations of the BioLOGUE advisors［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7533.

18 Sun JM，Han J，Ahn JS，et al.Significance of thymidylate synthase and thyroid transcription factor 1 expression in patients with nonsquamous non-small cell lung cancer treated with pemetrexed-based chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7579.

19 Wang J，Chen K，Bai H，et al.Chemotherapy influence EGFR mutation status for Chinese patients with regionally advanced non-small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7031.