口服抗感染藥物治療社區(qū)獲得性肺炎療效評價

宋志芳 竇維嘉

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是門急診常見的感染性疾病，嚴重時可危及生命，經(jīng)驗性初始抗感染治療正確與否至關重要。多年來，隨著各種抗感染治療指南與路徑的相繼出現(xiàn)，也給經(jīng)驗性抗感染治療提供了依據(jù)，為正確初始治療奠定了基礎，使初始經(jīng)驗性抗感染治療的臨床療有了效明顯提高［1-7］。目前，國內(nèi)對門診或住院的CAP患者大多采取靜脈給藥，而口服藥物治療CAP的病例不多，也很少受到關注。筆者多年在呼吸科專家門診，應用口服抗菌藥物治療CAP，不但臨床療效確切，而且安全、可靠、副作用少、費用低。而多數(shù)醫(yī)學同道和患者不選擇口服用藥的緣由，是對口服用藥的臨床療效存在顧慮，尤其是對CAP各類指南與治療路徑并沒有明確主張口服用藥。為進一步了解、評價、證實口服抗菌藥物治療CAP的臨床療效，我們前瞻性地收集在上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院呼吸內(nèi)科專家門診，應用幾種口服抗感染方案治療的CAP患者臨床資料，旨在通過這項前瞻性研究的結(jié)果消除普遍存在的顧慮，在保證臨床療效的前提下，減少靜脈給藥，減少并發(fā)癥和醫(yī)療費用。

資料與方法

一、研究對象

所有在2010年7月至2011年4月間來上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院呼吸內(nèi)科專家門診的CAP患者均納入研究的對象。依據(jù)臨床特點，參照診斷標準，將患者分為CAP(包括重癥)、CAP伴胸膜炎、胸膜炎、慢性支氣管炎(單純與喘息型)急性發(fā)作(acute exacerbations of COPD，AECOPD)伴肺炎等，剔除無肺炎診斷依據(jù)的急、慢性支氣管炎，剔除結(jié)核與腫瘤，收治住院的患者也不在本研究的觀察范圍之內(nèi)。共篩選出32例患者納入本組研究中。

二、診斷標準

1.CAP［8-9］:無論呼吸道臨床癥狀與體征是否明顯，只要胸部X線(胸片或CT)顯示有實質(zhì)性滲出病灶(片狀、斑片狀密度增高而均勻或不均勻陰影)，能排除結(jié)核、腫瘤或其它因素導致的心衰，均可診斷為CAP;重癥CAP必須符合:①主要標準:需要接受有創(chuàng)機械通氣治療或需要血管活性藥物治療;②次要標準:呼吸頻率≥30次/min、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤250、多肺葉(三個肺段或以上)浸潤、意識障礙/定向障礙、氮質(zhì)血癥(尿素氮≥20 mmol/L)、白細胞減少(＜4.0×109/L)、血小板減少(＜10.0×109/L)、低體溫(T＜36℃)、低血壓需要強力的液體復蘇等。符合1項主要標準或3項次要標準或以上者可診斷為重癥CAP。

2.CAP伴胸膜炎:臨床可能有胸痛，胸部X線必須顯示肺部病灶波及胸膜或伴積液。

3.胸膜炎:胸部X線顯示肺部無病灶，但有胸膜增厚或積液，結(jié)合臨床是否有胸痛、咳嗽等臨床癥狀與體征，排除心衰、低蛋白血癥等其它因素導致的胸腔積液可能。

4.AECOPD伴肺炎［10-11］:除具備AECOPD臨床特點外(慢性支氣管基礎上由于受涼后咳嗽、咳痰、喘息等臨床癥狀急性加重、肺部聽診可能聞及羅音)，必須伴有胸部X線(胸片或CT)顯示有實質(zhì)性滲出病灶，并能排除結(jié)核、腫瘤、心衰等導致的可能。

三、治療方案

依據(jù)臨床特點將患者分為低危與高危人群，分別接受不同治療方案。

1.低危人群與治療方案［1-6］:

(1)低危人群

年齡≤65歲、平時健康、無基礎疾病、很少用抗生素，臨床特點是干咳為主、少有膿痰，不伴化膿性扁桃體腫大。

(2)治療方案

依據(jù)本院門診藥房擁有的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，分別選擇:

方案①紅霉素膠囊口服、0.25 g、3次/d+復方甘草合劑。

方案②克拉霉素(國產(chǎn)、甲力)口服、0.25 g、2～3次/d+復方甘草合劑。

方案③克拉仙(美國、雅培)口服0.25 g、2～3次/d+復方甘草合劑。

上述治療方案選擇的原則是首選方案①，病程長(≥15 d)、全身炎癥反應明顯(高熱)、肺部病灶多通常選擇方案②，對病程長或≥65歲老年患者酌情選擇方案③以減少藥物的不良反應和毒副作用。

2.高危人群與治療方案［1-12］:

(1)高危人群 年齡＞65歲、有基礎疾病、經(jīng)?；蛴袝r接受抗生素治療，可能伴有膿痰或肺部體征明顯伴胸部X線異常。

(2)治療方案 方案④大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(紅霉素、克拉霉素)+二、三代頭孢(頭孢呋辛或克肟)+復方甘草合劑口服，其中大環(huán)內(nèi)酯類抗生素用法與用量同方案①、②、③，二代頭孢(頭孢呋辛)為0.25 g、3 次/d，三代頭孢(頭孢克肟)為0.1 g、2 ～3 次/d。

方案⑤莫西沙星(拜復樂、德國拜耳)口服、0.4 g、1次/d+復方甘草合劑。

3.療程與策略性換藥依據(jù)臨床癥狀與體征改善情況，結(jié)合胸部X線病灶吸收情況，治療總療程分別選擇7 d、14 d、21 d、28 d;策略性換藥是針對7 d或14 d治療后無效患者，部分有效患者因未達顯著療效(顯效)也可酌情換藥，部分患者因出現(xiàn)難以忍受的藥物不良反應(如惡心、腹痛、腹瀉、聽力下降等)而考慮換藥。

四、隨訪與療效判斷

1.隨訪方式:留取所有患者聯(lián)系方式(電話)，并堅持每周復診或隨訪1次，直至臨床治愈;7 d～14 d酌情復查胸片或胸部CT，直至病灶完全吸收。

2.療效判斷:參照衛(wèi)生部頒發(fā)《抗菌藥物臨床應用指導原則》判定臨床療效。

(1)臨床治愈 臨床癥狀完全緩解(發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸痛、肺部羅音等臨床癥狀與體征完全緩解或消失)、胸部X線顯示病灶基本完全吸收。

(2)好轉(zhuǎn) 依據(jù)臨床癥狀與體征緩解與胸部X線病灶吸收程度分有效與顯效，有效為臨床癥狀減輕與胸部X線病灶吸收≥1/3，顯效為臨床癥狀減輕與胸部X線病灶吸收≥1/2。

(3)無效 臨床癥狀與體征緩解與胸部X線病灶吸收＜1/3。

結(jié) 果

一、一般情況

納入本組研究的32例患者中，男17 例(53.1%)/女15例(46.9%)，年齡 54.4±21.0(16 ～96)歲，其中 CAP 16 例(50.0%)，CAP 伴胸膜炎9 例(28.1%)，胸膜炎4 例(12.5%)，AECOPD 伴CAP3 例(9.4%);所有患者中，低危人群22 例(68.8%)，高危人群10 例(31.2%)。

二、隨訪情況

所有患者7 d無失訪，14 d與21 d繼續(xù)對未達到臨床治愈患者進行隨訪，同樣無失訪，大部分患者為來院復診，少數(shù)通過電話咨詢隨訪。

三、治療方案與臨床療效評價

1.總體臨床療效評價(表1)32例患者中，7 d好轉(zhuǎn)(有效/顯效)率為68.8%、臨床治愈率為31.2%，總有效率(好轉(zhuǎn)+治愈)為100%;14 d治愈率為59.4%，21 d治愈率為9.4%。

2.CAP分類與7d臨床療效(表2)好轉(zhuǎn)率均≥50%，臨床治愈率≤50%。

3.各治療方案臨床療效評價(表3)32例患者中，接受①～⑤方案治療的患者分別為12例(37.5%)、3 例(9.4%)、10 例(31.2%)、3 例(9.4%)、4 例(12.5%)，其中接受方案①與③治療的患者為68.7%(22例)，各治療方案組7 d臨床療效評價見表3。

表1 口服經(jīng)驗性抗感染治療CAP總體臨床療效Table 1 Efficacy of initial empirical antimicrobial therapy orally for outpatient with CAP in totally

表2 CAP分類與7 d臨床療效評價Table 2 Classification of CAP and their efficacy of initial empirical antimicrobial therapy orally

表3 各種方案治療CAP 7 d臨床療效評價Table 3 Evaluation on efficacy of various program of initial empirical antimicrobial therapy orally for outpatient with CAP

四、用抗菌藥物史調(diào)查

所有患者來專家門診前均接受過1種或以上不同類型抗菌藥物，多為頭孢菌素、青霉素類、喹諾酮類，同時或分次用過2種或以上抗菌藥物也很普遍，給藥途徑多為靜脈;來專家門診的緣因多為療效不滿意或不放心。

五、策略性換藥情況與不良反應分析

所有患者中，7 d后策略性換藥僅2例，1例CAP初始接受方案①治療，雖然7 d臨床療效為好轉(zhuǎn)(臨床癥狀緩解1/2，病灶吸收≥2/3)，但因年齡偏高(64歲)，7 d后改為方案②治療，2周后痊愈。1例CAP伴胸膜炎初始接受方案⑤治療，7 d后臨床癥狀與體征改善明顯，再次接受方案⑤治療過程中出現(xiàn)藥物性高熱(停藥或不用藥后體溫恢復正常)，故14 d后改換方案③治療。

六、典型病例介紹

1.例1 CAP伴雙側(cè)胸膜炎:女，45歲，有類風濕性關節(jié)炎多年，關節(jié)畸形。因高熱伴咳嗽、咯痰、胸痛4～5 d來就診，曾在急診靜脈滴注頭孢菌素無效，病程中因高熱(39.1℃)、氣急不改善而來專家門診。查體兩肺呼吸音減低明顯，但未聞及明顯干濕性羅音;胸片顯示心影向雙側(cè)擴大，雙肋膈角消失(圖1);胸部B超提示雙側(cè)胸腔積液(右13 mm、左24 mm)。診斷:CAP伴雙側(cè)胸膜炎，給予方案⑤治療;7 d后復診，主訴用藥當天體溫正常，雖然臨床咳嗽、氣喘癥狀減輕約2/3、查體兩肺無特殊，但胸片復查兩肺病灶與前相仿;繼續(xù)給予方案⑤治療2 d后出現(xiàn)不明突然寒戰(zhàn)、高熱(39.1℃)，未用藥能自行緩解。次日服藥后再次發(fā)熱(39.1℃)，并自行緩解;第3天未用藥而無發(fā)熱;第4天用藥后再次發(fā)熱，第5天來院急診靜脈用藥，胸部CT復查，病灶幾乎完全吸收。因當時來院時仍有發(fā)熱，考慮為藥物熱可能性大，故策略性將方案⑤換為方案②;21 d復診時體溫正常，臨床癥狀緩解4/5，胸片復查心影正常，雙肋膈角完全清晰與吸收。

2.例2 CAP:女，16歲，否認基礎疾病。因發(fā)熱伴咳嗽、咳痰來院就診，胸片與CT均提示右中肺炎性病灶(圖2a-b)，在急診接受靜脈抗感染治療;因家長不放心于就診第3天來專家門診接受方案②治療(克拉霉素0.25、3次/d)+復方甘草合劑，7 d后胸CT復查顯示原右中肺炎性病灶吸收2/3(圖2c-d);繼續(xù)原方案抗感染治療，14 d復診病灶繼續(xù)吸收(圖2e)，直至21 d后病灶幾乎完全吸收(圖2f)而停止感染治療。

3.例3 AECOPD伴CAP:女，62歲，有“支氣管哮喘”多年，此次發(fā)病后有發(fā)熱，體溫38℃上下，咳嗽伴咯痰3 d，有氣喘，胸片提示右心緣處片狀密度增高而均勻陰影，膈面模糊，肋膈角尚銳利(圖3a)，體檢兩肺散在哮鳴音。診斷AECOPD伴右下肺炎，給予方案③治療，7 d后兩肺散在哮鳴音同前，胸片原右心緣處片狀密度增高而均勻陰影吸收約1/2以上(圖3b);21 d再來復診時兩肺散在哮鳴音完全消失，胸片復查原右心緣處片狀密度增高完全吸收(圖3c)。

4.例4胸膜炎:男，31歲，否認基礎疾病。因胸痛來院就診，當時否認發(fā)熱與咳嗽、咳痰，胸CT檢查，發(fā)現(xiàn)右下肺近胸膜處炎癥可能(圖4a-b)，在門診靜脈滴注抗感染治療×3 d效果不佳而來專家門診;當時胸痛持續(xù)，仍無發(fā)熱、無咳嗽、咳痰;結(jié)合胸部CT，臨床診斷急性胸膜炎可能，給予方案①治療，7 d后胸痛基本消失，繼續(xù)原方案抗感染治療，14 d后胸部CT復查，原右下肺病灶幾乎完全吸收(圖4c)。

5.例5:CAP女，31歲，否認基礎疾病。因發(fā)熱伴咳嗽、咳痰來院就診，當時發(fā)熱最高38.5℃，胸片(圖5a)、胸CT(圖5b)均提示左中肺炎，在門診給予抗感染治療總共10 d(頭孢+阿奇靜脈滴注1次/d×3 d、青霉素靜脈滴注1次/d×4 d、阿莫西林靜脈滴注1次/d×3 d);10 d后來呼吸科專家門診時，發(fā)熱減輕，體溫從最高38.5℃降低至37.5℃左右，但咳嗽、咳痰無明顯減輕，胸片復查原左下肺病灶明顯擴大約一倍(圖5c);給予克拉霉素0.25 g、3次/d+復方甘草合劑×1周，一周后復診，咳嗽、咳痰明顯減輕，約2/3，體溫正常，胸片復查原左下中肺炎性病灶幾乎完全吸收(圖5d)。繼續(xù)原方案抗感染治療12 d，臨床治愈。

圖1 胸部CTFigure 1 The chest CT

圖2 胸部CTFigure 2 The chest CT

圖3 胸部CTFigure 3 The chest CT

圖4 胸部CTFigure 4 The chest CT

圖5 胸部CTFigure 5 The chest CT

討 論

能引起CAP的病原菌很多，以往是肺炎鏈球菌占的比例大，所以選用青霉素、頭孢類β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物多有效［1］。隨著病原菌變遷，衣原體、支原體、卡它莫拉菌、流感嗜血桿菌、軍團菌等非典型性病原菌逐漸成為導致CAP的主要致病菌。美國胸科雜志很早就將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素推薦作為CAP的低危人群初始經(jīng)驗性抗感染治療的首選藥物［5］。我國制定的CAP治療指南與路徑同樣推薦使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物［2-3］。但是，國內(nèi)使用青霉素類或頭孢類抗菌藥物遠較使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥普遍，且多選擇靜脈用藥。由于這類抗菌藥物對衣原體、支原體、卡它莫拉菌、流感嗜血桿菌、軍團菌等無效，使用后療效差，且耗時、耗財。筆者在門診長期使用口服大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物治療CAP，療效確切，但由于這類病原菌檢測與分離困難，況且目前也并不主張對門診患者實施病原菌檢測，大部分病例無法獲得病原學證據(jù)，故均為經(jīng)驗性用藥，即便療效好，也難以得到足夠的病原學依據(jù)［2］。

制定治療方案是依據(jù)該醫(yī)院門診藥房所擁有的藥物，兼顧價格，結(jié)合個人長期臨床用藥的經(jīng)驗積累。5種治療方案中，方案④與莫西沙星均是針對高?；颊撸紤]到導致這類患者CAP的致病菌中，除大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物敏感的病原菌外，還可能同時合并G-或G+菌混合感染。所有治療方案均聯(lián)合使用復方甘草合劑，以止咳、祛痰、協(xié)同抗感染。我們將研究對象限定于特定的專家，目的是為了統(tǒng)一治療方案，便于評價療效。

32例患者中，分別為CAP、CAP伴胸膜炎、胸膜炎、AECOPD伴CAP，其中低危人群居多(22例/68.8%)。接受方案①～⑤治療的患者人數(shù)不等，其中接受方案①與③的患者最多(68.7%/22例)?？傮w評價療效好，1/3患者7d能達到臨床治愈(31.2%/10例)，接近2/3患者需要14 d(59.4%/19例)，極少數(shù)患者需要21 d(9.4%/3例);不同CAP類型組，7 d臨床好轉(zhuǎn)率≥50%，表明本治療具有較好的可性行，由于本研究選擇不同治療方案時就考慮到CAP患者的各種臨床特點，故我們未比較不同治療方案的臨床療效。本組結(jié)果顯示，即便是相對比較重的CAP，如CAP伴胸膜炎(例1、3)或AECOPD伴CAP，依靠本研究制定的口服抗感染治療方案，同樣能取得很好的臨床療效(表3)。我們制定的方案均為口服抗感染治療，雖然價格低、風險小，但同樣有效。需要強調(diào)的是方案①、②、③，均為單純大環(huán)內(nèi)酯類藥物，不但療效確切，而且還優(yōu)于頭孢菌素或青霉素類。因為來專家門診就診的患者，大多已用過1種或以上不同類型抗菌藥物，其中頭孢菌素或青霉素類最多，而且多為靜脈給藥，因療效不佳而來專家門診復診。典型病例5就是很好的例證。

本組研究顯示口服抗感染治療CAP療效確切，低?；颊呖蓡为氝x擇大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，如紅霉素、克拉霉素等;高?；颊呖陕?lián)合使用頭孢類或莫西沙星治療。

1 American Thoracic Society.Guidelines for the management of adults with community pneumonia:diagnosis，assessment of severity，antimicrobial therapy，and prevention［J］.Am J Respir Crit Care Med，2001，163:1730-1754.

2 中華醫(yī)學會呼吸病協(xié)會.社區(qū)獲得性肺炎診斷與治療指南［J］.中華結(jié)核與呼吸雜志，2006，29(10):651-655.Chinese Society of Respiratory Diseases.Guidelines of diagnosis and treatment of community acquired pneumonia［J］.Chin J Tuber Respir Dis，2006，29(10):651-655.

3 鄧偉吾.正確理解與合理使用“社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南”［J］.上海交通大學學報(醫(yī)學版)，2008，28:1057-1061.DENG Wei-wu.Correct Understanding and rational using of“guidelines of diagnosis and treatment of community acquired pneumonia”［J］.J Shanghai Jiaotong Univ(Medicine Edition)，2008，28:1057-1061.

4 WoodheadM，Blasi F，Ewig S，et al.Guidelines for the management of adults lower respiratory tract infections［J］.Eur Respir J，2005，26(6):1138-1180.

5 Ramsdell J，Narsavage GL and Fink JB.Management of community-acquired pneumonia in the home:An American college of chest physicians clinical position statement［J］.Chest，2005，127:1752-1763.

6 Mandell LA，Wunderink RG，Anzueto A，et al.Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults［J］.Clin Infect Dis，2007，44(Supp l 2):S27-S72.

7 Bierman KW，Morrow LE，Holweger JD，et al.Compliance with ATS-IDSA guideline recommendations for empiric antibiotic therapy in pneumonia［J］.Chest，2010，138:856.

8 Ward DJ，Ayres JG.Pneumonia and acute bronchitis［J］.Eur Respir Mon 2000，5:15，105-127.

9 Macfarlane J.Lower respiratory tract infection and pneumonia in the community［J］.Semin Respir Infect 1999，14:151-162.

10 McCrory DC，Brown C，Gelfand SE，et al.Management of acute exacerbations of COPD:a summary and appraisal of published evidence［J］.Chest，2001，119:1190-1209.

11 Snow V，Lascher S，Mottur-Pilson C.The evidence base for management of acute exacerbations of COPD:clinical practice guideline，part 1［J］.Chest，2001，119:1185-1189.

12 Petitpretz P，Arvis P，Marel M，et al.Oral moxifloxacin vs high-dosage amoxicillin in the treatment of mild-to-moderate，communityacquired，suspected pneumococcal pneumonia in adults［J］.Chest 2001，119:185-195.