1，2，4-三唑類衍生物的研究進展

曹 肖，陳 卓，樂慧慶，張 池，龔銀香

(長江大學化學與環境工程學院，湖北 荊州 434023)

三唑類雜環衍生物以其良好的生物活性以及藥效高、作用譜廣而受到研究者的重視[1]，其中N-取代-1，2，4-三唑類衍生物由于其高效的生物活性已成為農藥工作者的研究熱點[2]。三唑類衍生物的研究始于20世紀60年代末，德國拜耳公司和比利時Janssen藥物公司報道了1-取代三氮唑類衍生物的殺菌活性，隨后，日本、瑞士、美國等開始對其進行研究。特別是在Buechel等發現1-三苯甲基三氮唑類衍生物對植物病源菌具有高效抗菌活性以后，三氮唑類衍生物良好的生物活性立即引起了學術界及各大農藥公司的廣泛關注[3]。因此，探索1，2，4-三唑類衍生物的合成、生物活性是有機化學中最具生命力的研究課題之一。

作者在此對1，2，4-三唑類衍生物的生物活性和合成方法進行綜述，以期尋找新的方法和路線，合成具有更高活性的新一類的1，2，4-三唑類衍生物。

1 1，2，4-三唑類衍生物的生物活性

1.1 除草活性

在除草劑中，最早開發出來的三唑類除草劑是殺草強和三唑磺，隨后開發出來的唑草胺(Cafenstrole)和氟胺草唑(Flupoxam)已得到廣泛的應用[4]。三唑和其它活性基團相拼接的衍生物不僅具有新穎的化學結構，而且具有很好的除草活性，出現了許多高效的三唑類雜環除草劑[5]。孫國香等[6]以5-氨基-3-巰基-1，2，4-三唑為起始原料，經氯化、胺解得到不同取代基的三唑磺酰胺類中間體，然后閉環，制得1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶磺酰胺類化合物。

1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶磺酰胺

生物活性測試顯示：1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶磺酰胺對闊葉雜草(芥菜、反枝莧、藜)、禾本科雜草(稗草、馬唐、狗尾草)均有很好的芽前和芽后防效。

2008年，馬忠華等[7]合成了具有2-巰基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶環和1，2，4-三唑環的新型雙雜環化合物。

2-巰基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶環

生物活性測試顯示：2-巰基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶環在濃度為100×10-6g·L-1時對稗草根的抑制率為70%～89%。

丙苯磺隆為拜耳公司研發的乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑[8]，能使雜草細胞內支鏈氨基酸(如纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸)迅速耗盡，影響新蛋白質合成，最終使細胞停止生長，直至植株枯萎。主要用于苗后莖葉處理，有著良好的除草活性。

丙苯磺隆

1.2 殺菌活性

自20世紀60年代中期荷蘭的PhiliPh-Dupher公司開發出第一個1，2，4-三唑類殺菌劑——威菌靈以來，已報道的三唑類殺菌劑數以萬計，其發展之快、數量之多，是任何殺菌劑所不能比擬的。多數三唑類殺菌劑具有如下特點：強內吸性、廣譜性、長效、高效、立體選擇性和共同的作用機理[9]。

三唑類衍生物是甾醇生物合成中C-14脫甲化酶抑制劑，對白粉病、銹病、灰霉病等多種病害具有較高的抑制率。通過對N-甲基碳上取代基團的變換，可合成并篩選出一系列具有殺菌活性的三唑類衍生物。例如三唑酮、三唑醇[10，11]。

三唑酮

三唑醇

日本吳羽化學公司開發的種菌唑[12]，商品名羥菌唑，是良好的廣譜內吸性殺菌劑，主要用于谷類作物防治矮形銹病、葉銹病、殼針孢、鐮刀菌等病害。

種菌唑

1.3 殺蟲活性

大多數三唑類衍生物主要顯示出殺菌活性，但某些三唑類衍生物具有殺蟲活性。

1970年德國Farbuwerke Hoechst公司開發的三唑磷[13]，是一種廣譜性殺蟲、殺螨和殺線蟲劑，至今仍是防治農作物害蟲的高效殺蟲劑。

三唑磷

氯唑磷[14]是1973年汽巴-嘉基公司開發的品種，具有觸殺、胃毒和內吸作用，用于防治玉米、棉花、水稻、甜菜和蔬菜的多種蟲害。

氯唑磷

Rohm Hass公司1988年開發的唑蚜威[14]是一種選擇性內吸殺蟲劑，對昆蟲膽堿酯酶有快速抑制作用，可用于防治桃蚜、棉蚜等。因為唑蚜威有良好的內吸性，因此，土壤施藥可防治食葉性蚜蟲，藥劑在植株中上下遷移，對整株作物有保護作用。

唑蚜威

1.4 植物生長調節活性

1975年，Büchel等首先報道了具有植物生長調節活性的三唑類衍生物，當某些衍生物的濃度在0.05%時可使豆類增產40%[15]。三唑類衍生物植物生長調節活性的發現使相關研究更加活躍，各大公司先后開發并相繼推出高效植物生長抑制劑多效唑PP333、抑芽唑(Triapenthenol)、烯效唑(Sumiseven)等三唑類衍生物[16]。

烯效唑，由日本住友化學公司開發，屬廣譜性、高效植物生長調節劑，兼有殺菌和除草作用，是赤霉素合成抑制劑。具有控制營養增強、抑制細胞生長、縮短節間、矮化植株、促進側芽生長和花芽形成、增進抗逆性的作用，主要用于單、雙子葉植物的活性調節。其活性較多效唑高6～10倍，但其在土壤中的殘留量僅為多效唑的1/10，對后茬作物影響較小。

烯效唑

多效唑PP333，是英國ICI公司于20世紀80年代研制成功的三唑類植物生長調節劑，是內源赤霉素合成的抑制劑。具有延緩植物生長、抑制莖桿伸長、縮短節間、促進植物分蘗、增強植物抗逆性能、提高產量等作用。適用于水稻、麥類、花生、果樹、煙草、油菜、大豆、花卉、草坪等多種作(植)物，效果顯著。

多效唑

抑芽唑，由德國拜耳公司研發，屬三唑類植物生長調節劑，是赤霉素生物合成抑制劑，具有控制油菜、豆科作物、水稻、小麥的抗倒伏，抑制草坪、園藝植物的莖稈生長，縮短節間的作用，但不抑制根部生長。

抑芽唑

抑霉唑，化學名為1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-戊酮，由巴斯夫公司于1979年開發合成并獲得專利，屬內吸性廣譜殺菌劑。研究表明，抑霉唑對大麥、小麥生長有較好的抑制作用，可降低水稻、油菜、玉米、大豆、豌豆等植株芽中類赤霉素的活性，對抗苯并咪唑類的青霉菌、綠霉菌也有較好的防治效果，同時也可用于蘋果、柑橘、芒果、香蕉和瓜類作物中青(綠)霉病、軸腐病和炭疽病的防治。

抑霉唑

2 1，2，4-三唑及其衍生物的合成方法

2.1 1，2，4-三唑的合成[17]

2.1.1 甲酰胺—水合肼法

以甲酰胺、水合肼為原料，經脫氨、脫水而制得的1，2，4-三氮唑產品含量為93%，色澤為淡黃色，收率為91%，其化學反應方程式為：

2.1.2 甲酸-水合肼-甲酰胺法

甲酸先與水合肼成鹽，再與甲酰胺縮合，所得產品熔點為120～121 ℃，收率為95.8%，其化學反應方程式為：

+2H2O+2HCOOH

2.1.3 甲酸-氨-水合肼法

以甲酸、氨、水合肼為原料，經兩步反應得到的產品含量為95.5%，平均收率為95.4%，其化學反應方程式為：

2.2 1，2，4-三唑類衍生物的合成

2.2.1 以肼或肼的取代物為原料合成

20世紀初，在尋找三唑類化合物合成方法的研究過程中，科學家們發現在三唑環的形成過程中，形成C-N鍵關環比形成C-C鍵關環要容易得多。因此，主要方法是應用肼或肼的取代物與酰基化合物反應，得到中間體胺基腙，胺基腙再以形成C-N鍵形式關環，氧化，最后合成三唑衍生物[18]。反應式如下：

2.2.2 以與腈基亞胺相關的化合物為原料合成

該方法起源于科學家Huisgen的1，3-偶極環加成反應。由于該項研究為雜環系統提供了一個廣闊的合成研究領域，科學家將其應用到三唑類雜環化合物的研究上，結果表明應用相關化合物，如鹵腙(主要是氯腙)，通過去氫鹵化作用生成中間體腈基亞胺，再與帶有C=N、CNO、CN(氰基)等基團的化合物反應，可得到1，2，4-三唑類衍生物。

(a)[18]

(b)[19]

2.2.3 以其它雜環化合物為原料合成

以其它雜環化合物合成1，2，4-三唑類衍生物，一般包括下面幾種情況：(1)母環被破壞，但仍留下一個未經觸動的三唑環骨架；(2)母環裂解成一個非環中間體，經重排再環化成1，2，4-三唑類衍生物；(3)母環被破壞，形成一個不穩定的中間體，外加試劑俘獲該中間體，環化成1，2，4-三唑類衍生物。

(a)

(b)

(c)

2.2.4 氨基縮合、羧基縮合、氨基與異硫氰酸酯加成

氨基與醛基縮合，可以得到1，2，4-三唑類衍生物。羧基與氨基縮合，反應脫去水分子也可以得到1，2，4-三唑類衍生物。氨基與異硫氰酸酯加成合成1，2，4-三唑類衍生物的研究目前比較活躍，其本質是打開C=S鍵，分別接上不同的基團，在這類反應中，氨基作為親核試劑首先進攻異硫氰酸酯基中的碳原子。反應式如下：

(a)氨基縮合[20]

(b)羧基縮合[21]

(c)氨基與異硫氰酸酯加成[22]

2.2.5 直接應用已得的三唑母環或取代物合成

這是一類目前應用非常廣泛的合成1，2，4-三唑類衍生物的方法。用作合成前體的三唑母環或簡單易得的三唑衍生物較多，如三唑母環、三甲基硅烷基三唑、巰基三唑等，該方法主要是直接將三唑骨架引入所要合成的目標物中，得到需要的1，2，4-三唑類衍生物[23]。

2.2.6 自由基烷基化合成

該方法利用銀等催化劑使羧酸產生碳自由基，碳自由基直接進攻三唑環，合成1，2，4-三唑類衍生物。

2.2.7 以異硫氰酸鹽為原料一步合成[24]

3 展望

綜上所述，1，2，4-三唑類衍生物由于其五元雜環分子結構的特點，呈現了廣譜且強有力的生理活性，越來越受到科學家的重視，其合成方法也很多。可以預見，在今后的發展趨勢中，1，2，4-三唑類衍生物的研究仍將著重于生物活性和合成方法兩方面。

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