實(shí)時(shí)B超引導(dǎo)下的瞬時(shí)彈性肝纖維化評估

鄭永平，麥德民，黃錚銘，張忠偉，周永進(jìn)，何俊峰

香港理工大學(xué) 醫(yī)療科技及資訊學(xué)系，香港

實(shí)時(shí)B超引導(dǎo)下的瞬時(shí)彈性肝纖維化評估

鄭永平，麥德民，黃錚銘，張忠偉，周永進(jìn)，何俊峰

香港理工大學(xué) 醫(yī)療科技及資訊學(xué)系，香港

肝纖維化是一種慢性的肝臟損害，嚴(yán)重的損害更會(huì)導(dǎo)致肝硬化。肝硬化在西方是前十位導(dǎo)致死亡的病。最近，超聲瞬時(shí)彈性測量被用來評估肝臟硬度，取得較好的結(jié)果。然而，在測量過程中，目前的設(shè)備不能提供足夠的圖像引導(dǎo)來確定肝臟的位置。所以，我們的目標(biāo)是設(shè)計(jì)和驗(yàn)證一臺(tái)實(shí)時(shí)B超圖像引導(dǎo)下的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)。我們的研發(fā)是基于傳統(tǒng)的B型超聲掃描系統(tǒng)，而B型超聲探頭被安裝在機(jī)械振動(dòng)器的軸心上。振動(dòng)會(huì)產(chǎn)生彈性剪切波，并在肝臟組織中傳播。 當(dāng)測量時(shí)，實(shí)時(shí)B超圖像會(huì)生成以查看組織的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)信息。另外，6000幀/s的實(shí)時(shí)A型超聲也會(huì)用以追蹤在選定位置彈性剪切波的傳播。彈性剪切波的傳播速度是與組織的彈性相關(guān)的，所以我們能夠計(jì)算出楊氏模量。我們以自制的不同彈性的仿體進(jìn)行了一系列的測試，將得出的結(jié)果與現(xiàn)有的瞬時(shí)彈性測量系統(tǒng)和傳統(tǒng)力學(xué)測量作比較， 得出的結(jié)果相當(dāng)符合。另外，對于正常人體的初步測試，現(xiàn)有的系統(tǒng)和我們系統(tǒng)測出的楊氏模量分別為5.8 kPa和(7.5±2.1)kPa。 我們已經(jīng)成功地研發(fā)了實(shí)時(shí)B超引導(dǎo)下的瞬時(shí)彈性測量系統(tǒng)對肝纖維化的評估。進(jìn)一步的評估正在進(jìn)行中。

瞬時(shí)彈性成像；肝纖維化；軟組織；彈性成像；超聲；瞬態(tài)M超

1 概述

1.1 肝纖維化

肝纖維化是一種慢性的肝損害， 嚴(yán)重的損害更會(huì)導(dǎo)致肝硬化， 形成結(jié)節(jié)和肝功能改變[1]。 肝硬化的并發(fā)癥可包括肝衰竭， 門靜脈高壓癥和肝癌[2-3]。 最后， 肝硬化會(huì)導(dǎo)致死亡。 在西方， 肝硬化是前十位會(huì)導(dǎo)致死亡的病[2]。 據(jù)報(bào)道，在 20 世紀(jì) 80 年代初，智利的肝硬化死亡率約為每 10 萬人口中分別有 55 名男性和 14 名女性[4]。蘇格蘭在 2002 年的肝硬化死亡率為每 10 萬人口中分別有 45.2 名男性和 19.9名女性， 這是肝硬化死亡率最高的西歐國家[5]。因此，人們對肝纖維化診斷系統(tǒng)的需求很高。在這種情況下，研究人員研發(fā)出來各種肝纖維化的診斷方法， 例如肝活檢、超聲成像、血清標(biāo)記和磁共振彈性成像等。

1.2 肝纖維化的評估

肝活檢是診斷肝纖維化的黃金標(biāo)準(zhǔn)[1]。這是一種侵入性的方法，主要以針插入肝臟以取出肝臟組織檢查。然而，肝活檢是受到一定限制的。其中最重要的限制是采樣誤差[1,6]。這是因?yàn)楦卫w維化是不會(huì)均勻地影響整個(gè)肝臟。另外，被取出的肝組織非常少，約 1/50000 肝臟大小[7]。因此，被取出的肝組織可能不包含纖維化組織。Regev等 (2002 年 )報(bào)告說，在某些情況下，有 33.1%的測試者，他們肝臟的左葉和右葉至少有一個(gè)纖維化階段的相差，這樣的情況會(huì)導(dǎo)致診斷錯(cuò)誤[6]。 另一個(gè)限制是同一觀察者以及不同觀察者間的重復(fù)性問題[6,8]。這個(gè)問題可能導(dǎo)致高達(dá) 20%的肝纖維化階段診斷錯(cuò)誤[1]。因此，肝活檢可能不是一個(gè)有效的診斷方法。

Fibroscan（Echosens， 巴黎， 法國）是一種利用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)的無創(chuàng)診斷肝纖維化系統(tǒng)[9]。它采用 A 型超聲去追蹤在肝組織傳播的彈性剪切波。彈性剪切波在肝組織的傳播會(huì)對超聲回波造成擾動(dòng)。 這些擾動(dòng)可用以形成彈性圖像。 利用瞬時(shí)彈性測量技術(shù)，肝臟彈性和肝纖維化階段 有 著 十 分 顯 著 的 相關(guān) 性。Ganne-Carrie 等 (2006 年 )已證實(shí)瞬時(shí) 彈 性 成 像 技 術(shù)的準(zhǔn)確度很 好[10]。 而 對 于 同 一 觀察者以及不同觀察者重復(fù)性問題，它有較好的重復(fù)性[11]，而且 與 肝 活檢相 比 有 較好的 表 現(xiàn)[12]。此外， 它的 測 量 時(shí)間短，一般不超過 10min，且測量成本相對較低。因此，F(xiàn)ibroscan 似乎是一個(gè)很有潛力的肝纖維化測試系統(tǒng)。然而，F(xiàn)ibroscan 有其局限性。主要的限制是未能提供足夠的圖像引導(dǎo)。由于 Fibroscan 基于 A 型超聲形成彈性圖像，它不能提供足夠的圖像引導(dǎo)來確定肝或纖維化組織的位置。這樣可能會(huì)影響重復(fù)性和測量精度，更重要的是很難做到對肝臟的同一部位進(jìn)行長期的定位監(jiān)測。這在治療效果評估和病情發(fā)展的監(jiān)測中非常重要。因此，具有實(shí)時(shí)B超圖像引導(dǎo)下的瞬時(shí)彈性肝纖維化評估系統(tǒng)將較為可取。

血清標(biāo)記[1]是測量一個(gè)或多個(gè)血液或血清樣本中的分子，這些分子作為肝纖維化的替代標(biāo)志物。這些血清標(biāo)記包 括 prothormbin 指數(shù)和 PGA 指數(shù)。Oberti等 (1997 年 )報(bào)告說，在一項(xiàng)涉及 243 名患有慢性酒精性肝病或肝病毒病人的研究中， prothormbin 指數(shù)表現(xiàn)出最高的診斷準(zhǔn)確率約為 86%[13]。一些血清標(biāo)記能表現(xiàn)良好的準(zhǔn)確性，但一些則會(huì)受到病因的影響，令精度有所下降。

實(shí)時(shí)彈性成像[14]是一種無創(chuàng)的成像方法，它可以通過比較和分析肝組織移位的程度以顯示組織彈性。Friedrich-Rust等 (2007 年 )發(fā)現(xiàn)從實(shí)時(shí)彈性成像所獲得的彈性分?jǐn)?shù)和臨床所用的肝纖維化分級系統(tǒng)有極顯著的相關(guān)性[14]。但是，同一觀察者以及不同觀察者間的重復(fù)性并不如瞬時(shí)彈性成像[15]。

磁共振彈性成像（MRE）[16-17]是使用機(jī)電振動(dòng)器以產(chǎn)生彈性剪切波在肝臟組織傳播，該彈性剪切波的傳播會(huì)對肝臟組織造成周期性波動(dòng)，用 MRI追蹤這些波動(dòng)以產(chǎn)生彈性圖像。據(jù)報(bào)導(dǎo)，MRE 能夠診斷和評估肝纖維化[18-19]。Huwart 等 (2006 年 )報(bào)告，MRE 是一個(gè)能準(zhǔn)確診斷肝纖維化分級的方法[20]。相比其他技術(shù)，MRE 包括幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，如適用于肥胖病人等。但是， MRE 的成本高于其他方法并且測量時(shí)間較長，所以MRE的優(yōu)勢被它的高成本和較長的測量時(shí)間抵消了。

根據(jù)上述探討，超聲瞬時(shí)彈性測量是一種可取的無創(chuàng)肝纖維化診斷方法。其有操作簡單，精度高，成本低，測量時(shí)間短的優(yōu)勢。目前的超聲瞬時(shí)彈性測量， 它未能提供足夠的圖像引導(dǎo)來確定肝臟的位置。這樣一來，操作人員就要訓(xùn)練有素，而且要有足夠的經(jīng)驗(yàn)，這才能正確地找到肝臟的位置。如果在測量的過程中以實(shí)時(shí)B超圖像來提供圖像引導(dǎo)，操作員就可以較容易地確定位置，甚至能找到肝硬化組織。圖像引導(dǎo)是一個(gè)優(yōu)勢，它能夠用于長期監(jiān)測肝纖維化階段變化， 因?yàn)獒t(yī)生可以準(zhǔn)確地觀察該纖維化組織。因此，我們研發(fā)實(shí)時(shí)B超圖像引導(dǎo)下的瞬時(shí)彈性肝纖維化評估系統(tǒng)，而且是便攜式系統(tǒng)，可用于現(xiàn)場檢查，如在學(xué)?；蚪】抵行?，促進(jìn)肝纖維化的普查。

2 方法

2.1 研發(fā)實(shí)時(shí)B超圖像引導(dǎo)下的瞬時(shí)彈性成像探頭

我們的實(shí)時(shí)B超圖像引導(dǎo)下的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)是在傳統(tǒng)的 B 型超聲成像系統(tǒng) SIUI CTS- 8800（汕頭市超聲儀器研究所有限公司）上進(jìn)行改造，一個(gè)B型超聲波探頭被固定在機(jī)械振動(dòng)器的軸心上（如圖1所示）機(jī)械振動(dòng)器能產(chǎn)生約 50Hz的低頻振動(dòng)波。被引發(fā)的彈性剪切波在肝臟組織傳播，而彈性剪切波的傳播速度是和組織彈性相關(guān)的。如果肝組織較硬，彈性剪切波的傳播速度會(huì)增加，否則速度會(huì)降低。被引發(fā)的彈性剪切波應(yīng)在一定的頻率范圍內(nèi)，以避免有太大的衰減。

圖1 實(shí)時(shí)B超圖像引導(dǎo)下的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)以及B型超聲波探頭被固定在機(jī)械振動(dòng)器的軸心上

在測量過程中，實(shí)時(shí)B超圖像會(huì)生成，以供操作者觀察組織的形態(tài)信息和動(dòng)態(tài)變化。每隔幾秒，聚焦的超聲束在選定的位置生成一個(gè)特殊的超聲圖像，這個(gè)特殊的超聲圖像采用高達(dá) 6000 幀 /s的超高采樣速率，我們將之定義為瞬態(tài)M超。在此特殊的超聲圖像生成時(shí)，振動(dòng)器也開始振動(dòng)以產(chǎn)生彈性剪切波。在 25 幀 /s的其中 1 幀，瞬態(tài) M 型超聲會(huì)代替B超來追蹤彈性剪切波在肝組織中的傳播。彈性剪切波在肝臟組織傳播會(huì)對超聲回波造成擾動(dòng)（如圖2所示）。然后，該特殊的超聲圖像被加以處理，以提高彈性剪切波在肝臟組織傳播的痕跡。我們就可以跟據(jù)該痕跡以確定彈性剪切波的速度從而計(jì)算出組織的彈性。具體的計(jì)算公式如下[21]:

其中E為楊氏模量；ρ為組織的密度，在這里我們?nèi)ˇ褳?000kg/m3；V為剪切波的傳播速度?？紤]到肝組織幾乎不可壓縮的特性，在這里我們假設(shè)肝組織的泊松比為0.5。

圖2 實(shí)時(shí)B超圖像引導(dǎo)下的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)的成像原理 在25幀/s的其中1幀， 瞬態(tài)M型超聲會(huì)代替B型超聲去追蹤彈性剪切波在肝組織的傳播。

2.2 仿體彈性測量

我們利用仿體對系統(tǒng)進(jìn)行了一系列的彈性測量， 當(dāng)中的仿體包括標(biāo)準(zhǔn)仿體 (A1 和 A2)及自制的瓊脂 /明膠仿體（B1-B6），它們都具有不同彈性以測試我們系統(tǒng)對不同彈性的辨別能力。標(biāo)準(zhǔn)仿體得出的結(jié)果會(huì)跟 Fibroscan 作比較，而自制的瓊脂/明膠仿體得出的結(jié)果則會(huì)跟力學(xué)測量作比較。

2.3 活體肝臟彈性測量

使用我們的系統(tǒng)，初步測量了一個(gè)正常年青男性的肝臟彈性。這名男性 31歲，沒有乙型及丙型肝炎病毒。這名測試者需要平躺著以及將他的右手放在他的頭部。我們會(huì)先大約確定肝臟的位置，之后將B型超聲探頭定位于肋骨之間的位置。通過實(shí)時(shí)B超圖像，我們能夠準(zhǔn)確地確定肝臟的位置，并且確定選定的位置沒有血管以影響測試的結(jié)果。 我們采集了 10 個(gè)彈性數(shù)據(jù)以作平均及進(jìn)行分析。

3 結(jié)果

圖3 在瓊脂/明膠仿體的瞬時(shí)彈性成像測量和力學(xué)測量得出的楊氏模量相關(guān)性

圖4 肝臟的彈性圖像 左邊的是肝臟的實(shí)時(shí)B型超聲圖像，右邊是彈性圖像，從彈性圖像的斜率可以計(jì)算出肝臟的彈性。

對于仿體 A1，F(xiàn)ibroscan 和我們系統(tǒng)測出的楊氏模量分別為 32.4 kPa 和 35.4 kPa。對于仿體 A2，F(xiàn)ibroscan 和我們系統(tǒng)測出的楊氏模量分別為 15.9 kPa 和 19.8 kPa。對于仿體 B1～B6，我們將得出的結(jié)果作相關(guān)性比較，根據(jù)我們的系統(tǒng)及力學(xué)測量結(jié)果， 得出的皮爾遜相關(guān)系數(shù)是 0.86 (如圖3 所示 )，這說明他們之間有著很好的線性關(guān)系。在正常人體的初步測量中，F(xiàn)ibroscan 和我們系統(tǒng)測出的楊氏模量分別為 5.8 kPa 和（7.5±2.1）kPa。圖4 顯示了一個(gè)典型的活體測量結(jié)果。我們可以看到肝臟的B型超聲圖像以及分辨出三根血管。所以我們可以選定一個(gè)合適的位置以進(jìn)行測試 (黃色的范圍 )。 除了 B 型超聲圖像之外， 圖4 也顯示了彈性圖像， 從彈性圖像的斜率可以計(jì)算出肝臟的彈性。

4 討論

根據(jù)仿體A1和A2的結(jié)果，觀察到我們系統(tǒng)的測量結(jié)果是非常接近 Fibroscan 的測量結(jié)果。但是，兩個(gè)結(jié)果都是傾向比 Fibroscan 的大，這是一個(gè)有趣的現(xiàn)象，我們要進(jìn)一步研究。根據(jù)仿體 B1～B6 的結(jié)果，皮爾遜相關(guān)系數(shù)是 0.86，證明有很好的線性關(guān)系，這說明我們的系統(tǒng)是有潛力的，因?yàn)榱W(xué)測量方法是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的方法去評估材料特性，而絕對值的差異是由于不同的測量方法造成的，特別是粘彈性在不同測試方法下的表現(xiàn)，這需要進(jìn)一步的研究。

盡管結(jié)果令人鼓舞，我們發(fā)現(xiàn)彈性剪切波的振動(dòng)頻率會(huì)嚴(yán)重影響楊氏模量的測量結(jié)果。當(dāng)振動(dòng)頻率從 50Hz增加到 400Hz，仿體的楊氏模量會(huì)有較大的變化。 這結(jié)果表明，振動(dòng)頻率的規(guī)范化對肝臟彈性測量是非常重要的。初步測試結(jié)果已表明我們的實(shí)時(shí)B超聲圖像技術(shù)引導(dǎo)是非常有用的，能夠協(xié)助操作員正確地找到肝臟的位置，而且成功利用我們的系統(tǒng)對肝臟彈性進(jìn)行測量，并且得到令人鼓舞的結(jié)果。

5 結(jié)論

我們已經(jīng)成功研發(fā)了實(shí)時(shí)B超圖像引導(dǎo)下的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)對肝纖維化的評估。在測量過程中，實(shí)時(shí)B超圖像可以提供足夠的引導(dǎo)，使操作者可以準(zhǔn)確地找到肝臟的位置以及選取適當(dāng)?shù)母闻K組織進(jìn)行測量，以避開血管。進(jìn)一步的臨床活體肝纖維化測試正在進(jìn)行中。

致謝

該項(xiàng)目部分由香港理工大學(xué)（J-BB69）以及香港創(chuàng)新科技基金 (GHP/047/09)的支持。 我們也感謝中國廣東汕頭市超聲儀器研究所工程師對我們工作的支持。 在此我們也要感謝香港威爾斯親王醫(yī)院的陳力元教授，黃煒燊教授以及黃麗虹醫(yī)生，支持我們使用 FibroScan 儀器。

[1]Friedman SL． Liver fibrosis - from bench to bedside [J]． Journal of Hepatology, 2003,38:S38-S53．

[2]Martini FH． Fundamentals of anatomy and physiology [M]． 3rd ed． New Jersey: Prentice Hall,1995．

[3]Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, et al． Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study [J]．Gut, 2006 ,55(3):403-408．

[4]Bosetti C, Levi F, Lucchini F, et al． Worldwide mortality from cirrhosis: An update to 2002 [J]． Journal of Hepatology, 2007,46(5):827-839．

[5]Leon DA, McCambridge J． Liver cirrhosis mortality rates in Britain, 1950 to 2002 [J]． Lancet, 2006 ,367(9511):645．

[6]Regev A, Berho M, Jeffers LJ, et al． Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection [J]． American Journal of Gastroenterology, 2002,97(10):2614-2618．

[7]Afdhal NH, Nunes D． Evaluation of liver fibrosis: A concise review [J]． American Journal of Gastroenterology, 2004,99(6):1160-1174．

[8]Bedossa P, Bioulacsage P, Callard P, et al． Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C [J]． Hepatology,1994,20(1):15-20．

[9]王宇,賈繼東．Fibroscan評價(jià)肝纖維化進(jìn)程[J]．肝臟,2007,12(5): 336-338．

[10]Ganne-Carrie N, Ziol M, de Ledinghen V, et al． Accuracy of liver stiffness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liver diseases [J]． Hepatology, 2006,44(6):1511-1517．

[11]李林芳,戴琳,張琪,等．瞬時(shí)彈性記錄儀檢測肝纖維化影響因素及穩(wěn)定性分析[J]．南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,28(4): 595-597．

[12]Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, et al． Transient elastography: A new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis [J]．Ultrasound in Medicine and Biology, 2003,29(12):1705-1713．

[13]Oberti F, Valsesia E, Pilette C, et al． Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis [J]．Gastroenterology,1997,113(5):16 09-1616．

[14]Friedrich-Rust M, Ong MF, Herrmann E, et al． Real-time elastography for noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic viral hepatitis [J]．American Journal of Roentgenology, 2007,188(3):758-764．

[15]Gulizia R, Ferraioli G,Filice C．Open questions in the assessment of liver fibrosis using real-time elastography [J]． American Journal of Roentgenology, 2008,190(6):W370-W371．

[16]Muthupillai R, Lomas DJ, Rossman PJ, et al． Magnetic resonance elastography by direct visualization of propagating acoustic strain waves [J]． Science,1995,269(5232):1854-1857．

[17]Manduca A, Oliphant TE, Dresner MA, et al． Magnetic resonance elastography: Non-invasive mapping of tissue elasticity [J]． Med Image Anal, 2001,5(4):237-254．

[18]Kruse SA, Smith JA, Lawrence AJ, et al． Tissue characterization using magnetic resonance elastography: Preliminary results [J]．Physics in Medicine and Biology, 2000,45(6):1579-1590．

[19]Rouviere O, Yin M, Dresner MA, et al． MR elastography of the liver: Preliminary results [J]． Radiology, 2006,240(2): 440-448．

[20]Huwart L, Peeters F, Sinkus R, et al． Liver fibrosis: noninvasive assessment with MR elastography [J]． NMR Biomed,2006,19(2):173-179．

[21]Royer D, Dieulesaint E． Elastic waves in solids [M]． Berlin: Springer,2000．

Liver Fibrosis Assessment Using Transient Elastography Guided with Real-Time B-Mode Ultrasound Imaging

ZHENG Yong-ping, MAK Tak-man, HUANG Zheng-ming, CHEUNG Chung-wai James, ZHOU Yong-jin, HE Jun-feng
Department of Health Technology and Informatics, The Hong Kong Polytechnic University, Hong Kong, China

Liver fibrosis is a kind of chronic damage of the liver. The progression of liver fibrosis will result in cirrhosis which is one of the top 10 causes of death in the western world. Recently, a device developed based on transient ultrasound elastography shows promising results for liver stiffness measurement. However, this device does not provide enough visual guidance for the liver being tested during measurement. We aim to design and validate a transient elastography system with real-time B-mode ultrasound imaging for liver fibrosis assessment. Our development is based on a conventional B-mode ultrasound scanner, which consists of a B-mode ultrasound probe fixed along the axis of a mechanical vibrator. The induced shear wave propagates through the liver tissue. During measurement, B-mode ultrasound imaging is generated in real-time to view the morphological information and dynamic motion of the tissue, and an A-mode ultrasound with a frame rate of 6000 f/s is generated to track the propagation of shear wave within a selected region. The propagation speed of the shear wave is related to the tissue stiffness and thus Young's modulus can be calculated. The system was tested using a series of custom-made phantoms with different stiffness and the results were compared with those measured by an existing transient elastography system and mechanical testing. The results showed that the elasticity measured by our new method agreed well with those obtained by other methods. For the preliminary in vivo assessment, the Young's modulus of a normal male subject is 5.8 kPa and 7.5±2.1 kPa obtained by the existing and our systems, respectively. In summary, we have successfully developed a transient ultrasound elastography system with real-time B-mode imaging for the assessment of liver fibrosis. Further evaluation of the system is being conducted.

transient elastography; liver fibrosis; soft tissue; elasticity imaging; ultrasound; transient M-mode

R445.1

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2011.01.009

1674-1633(2011)01-0034-04

2010-11-01

香港理工大學(xué)（J-BB69）以及香港創(chuàng)新科技基金(GHP/047/09)支持。

本文作者：鄭永平，教授。

作者郵箱：ypzheng@ieee．org