肺動脈高壓與腦利鈉肽、血管內皮功能和炎性細胞因子的相關性*

官 莉 高寶安 陳世雄 向光明 阮玉姝 趙必君 張婷婷

肺動脈高壓（PAH）主要表現為肺循環的壓力和阻力持續增加，不但是肺循環障礙和肺功能異常性疾病的最終結局，而且被證實為慢性肺源性心臟病病理生理過程的中心環節[1]。PAH的發病機制復雜，近來有學者提出腦利鈉肽（BNP）對肺循環的調節具有重要意義[2]；而血管內皮功能障礙和系統性炎癥被認為是導致并加重肺血管平滑肌細胞收縮、增殖的主要因素[1,3]。本研究擬通過觀察PAH患者肺動脈收縮壓（PASP）與BNP、血管內皮功能和炎性細胞因子的相關性，進一步探討PAH的發病機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2006年5月—2010年2月我院收治的92例PAH患者作為研究組，男59例，女33例，平均年齡（45.55±12.71）歲。滿足在靜息狀態下，多普勒超聲檢查提示PASP≥40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。排除標準：（1）先天性心臟病、二尖瓣狹窄等機械因素所致PAH。（2）急性肺栓塞所致的急性PAH。（3）感染性疾病。選擇同期門診體檢合格的健康者50例為對照組，男32例，女18例，平均年齡（46.78±13.66）歲。2組的性別（χ2=0.000）、年齡（t=0.536）差異無統計學意義（P>0.05），具可比性。

1.2 方法

1.2.1 生化指標的測定 清晨空腹取外周靜脈血8 mL，以免疫熒光法測定血漿BNP；放射免疫法測定血漿內皮素（ET）-1；硝酸還原酶法測定血清一氧化氮（NO）；免疫透射比濁法測定血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）；酶聯免疫吸附測定（ELISA）法測定血清腫瘤壞死因子（TNF）-α。

1.2.2 PASP測定 采用Philip IE33彩色多普勒超聲儀，S4探頭。患者左側臥位或平臥位，取胸骨旁短軸和心尖四腔切面，根據收縮期三尖瓣反流壓力階差（TRPG）估測PASP，即PASP（mm Hg）=TRPG+10 mm Hg。

1.3 統計學分析 數據以SPSS 14.0處理，計量資料以±s表示，2組間比較方差齊采用t檢驗，方差不齊采用t′檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，兩變量相關性分析采用Pearson線性相關分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床指標比較 研究組血漿BNP、ET-1、血清hs-CRP和TNF-α顯著高于對照組，血清NO顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.01），見表1。

表1 2組患者臨床指標比較 ±s）

表1 2組患者臨床指標比較 ±s）

**P<0.01

研究組對照組t 92 50 BNP（ng/L）203.24±49.35 78.45±38.83 15.460**ET-1（ng/L）87.45±25.33 37.52±11.62 13.189**NO（μmol/L）83.13±19.13 121.55±27.23 9.805**hs-CRP（mg/L）16.24±3.72 2.34±0.66 34.845**TNF-α（ng/L）59.63±12.13 17.86±3.41 30.862**組別n

2.2 PAH患者PASP的相關性分析 PAH患者PASP為（58.53±16.45）mm Hg，與血漿BNP、hs-CRP、ET-1和TNF-α均呈正相關（r分別為0.574、0.423、0.402、0.366，P<0.05或P<0.01）；與血清NO水平呈負相關（r=-0.378，P=0.01）。

3 討論

目前對PAH的發病機制尚不明了，傳統研究認為缺氧、酸中毒、肺毛細血管網毀損、肺血管重塑所致的肺泡毛細血管阻力增加、血容量增加和血黏稠度升高均是導致PAH的重要因素。近年來隨著分子生物學研究的飛速發展，BNP、內皮功能障礙和炎性反應逐漸成為PAH發病機制研究的熱點。

肺血管內皮細胞功能障礙可導致肺血管重構，在PAH的發生、發展過程中起到至關重要的作用[3]。ET是內皮細胞產生的由21個氨基酸組成的血管收縮肽，其作用強烈而持久，主要分布于心、肝、腎、肺、氣道等組織，以肺內含量最高。研究表明，靜脈注射ET-1可引起肺動脈和靜脈強烈持久的收縮，導致PAH，低氧環境可增強該效應[4]。臨床試驗顯示肺動脈高壓患者血漿ET-1水平明顯升高，其與PASP呈正相關[5]，可能的作用機制在于：（1）ET-1可引發肺血管強力收縮，從而升高PASP[3]。（2）ET-1可刺激肺動脈平滑肌細胞DNA合成，促進平滑肌細胞增生，使肺動脈、肺毛細血管和肺靜脈強烈收縮，肺循環阻力增加[6]。（3）ET被證實可與其他細胞生長因子協同作用，內皮細胞感受缺氧和血流動力學變化，釋放ET-1和表皮生長因子，并與血小板衍生生長因子、轉移生長因子β共同促進細胞增生，從而引發PAH和肺血管的病變[5]。NO是維持血管舒張反應的重要物質，不但可拮抗α-腎上腺素能神經的縮血管反應，而且參與β2-腎上腺素能神經的擴血管效應，以維持較低的血管張力[3]。NO可抑制ET的生理效應，二者共同調節血管張力[5]。本研究PAH患者的血漿ET-1高于正常者，而血清NO低于正常者，提示PAH患者存在血管內皮功能障礙。

本組患者的hs-CRP和TNF-α高于正常者，可能原因在于：PAH時血管內皮細胞受損，引起單核-巨噬細胞、T淋巴細胞等炎性細胞黏附，激活單核-巨噬細胞系統，促使炎性細胞進入受損細胞，產生TNF-α等初級炎癥因子，后者可促進肝臟合成及釋放CRP。已證實，CRP與脂蛋白結合，由經典途徑激活補體系統，繼而產生大量終末復合物，造成血管內膜受損[3]；同時，單核細胞、粒細胞均含有CRP受體，CRP的大量產生可使其受體活化，通過直接或間接作用，造成血管損傷[7]。反之，TNF-α亦被證實可增加組織因子的表達，抑制抗凝蛋白C輔助因子活性，進而損傷血管內皮細胞，增加ET-1釋放[3]。

研究發現，BNP是反映左室收縮、舒張末期容積及左室射血分數的獨立指標，并可有效預測右室負荷過重和慢性肺疾患死亡[8]。近年有學者提出BNP水平與肺血管阻抗密切相關[2]，該發現為PAH的機制研究提供了新的思路。BNP可通過舒張肺血管和降低肺動脈壓力，減輕心臟負荷；抑制ET-1的合成和分泌，拮抗其生物學作用；從而發揮抑制肺血管改建，舒張支氣管的作用[9]。本研究PAH患者的血漿BNP水平較健康者升高，提示BNP可在一定程度上反映和評估PAH程度。PAH的發生發展過程是BNP、內皮系統和炎性反應等多因素綜合作用的結果。

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