棕色脂肪與減肥

馬克等

引言

肥胖現已成為一個全球性問題。肥胖者的心血管疾病、2型糖尿病、骨關節炎和癌癥風險明顯增加。針對肥胖的生活方式干預，往往只能取得短暫的成功，而臨床干預已被證明是比較困難的；減肥手術是有效的但有風險；可選的減肥藥也有限，特別是最近利莫那班（rimonabant）和西布曲明（sibutramine）在歐洲聯盟的撤出，使可用于減肥的藥物更少。因此，迫切需要有新的減肥方法出現。

和白色脂肪組織（WAT）是能量倉庫，它的作用是將多余的能量以脂肪的形式儲藏起來；相反，棕色脂肪組織（BAT）則是通過它細胞內大量的線粒體將能量轉化成熱能。最近的研究表明，BAT在成人也是有活性的，其活性隨著肥胖程度的增加而下降。那么，BAT活性增強或BAT數量增加，是否可以抵消肥胖的進展？

能量平衡和產熱

能量攝入超過能量消耗可導致超重和肥胖，是影響能量平衡的主要原因；另一方面，由解偶聯蛋白調控誘發脂肪組織和肌肉的生熱作用，也影響能量平衡，這種方式屬于額外的熱量消耗，具有潛在的阻止超重和肥胖的益處。大量的研究結果表明，BAT不僅具有御寒功能，而且還會燃燒多余脂肪和糖分，產生熱量，防止體內儲存過多的脂肪。

BAT的主要功能之一就是產熱。產熱機制有強制性或選擇性兩種。強制性產熱（OT）指的是能量以熱能形式消散，主要是為了保持基礎代謝率。選擇性產熱（FT）指的是在寒冷的環境中產熱，主要是為了保持核心溫度。有研究結果顯示，膳食攝入行為導致的產熱效應（飲食誘導產熱），和棕色脂肪細胞相關。這個未經驗證的結果表明，BAT的作用，不僅可維持人體正常的體溫，而且積極維持能量平衡，燃燒多余的熱量，作為一個協調機制的角色抵消肥胖的產生。但是，這樣的一種機制很難證明，而最近的一項回顧性研究結果對此表示高度懷疑。

在寒冷、有氧運動和禁食背景下，交感神經興奮誘導BAT內PGC-1α表達， UCP1水平提高，最終增加機體能量的消耗。敲除BAT中的 PGC-1α基因后，結果顯示，線粒體呼吸鏈功能酶及脂肪酸氧化功能明顯降低。另外一項研究結果顯示，冷刺激下，PGC-1α基因敲除鼠的UCP1停留在基礎水平。遺傳引起的肥胖，如ob/ob、db/db、fa/fa肥胖大鼠，其BAT的PGC-1α及UCP1水平明顯減少，脂肪酸β氧化的酶活性也降低，能量代謝率下降。可見BAT內的PGC-1α及UCP1表達異常，可能參與了肥胖癥的產生。

BAT的結構和功能

見圖1，WAT 和BAT都是由間質干細胞分化而來，但是在脂肪母細胞和成肌祖細胞處就形成了分支，最終分別產生白色脂肪細胞和總是脂肪細胞。其中， PPARγ的活化在WAT 和BAT的細胞分化過程中必不可少。值得注意的是，骨骼肌和棕色脂肪細胞來源于同一個分支，就是成肌祖細胞。

BAT和WAT在形態上有很大不同（見表1）。其中最顯著的差異性在于線粒體的數量，BAT內的線粒體數量遠高于在WAT。而解偶聯蛋白1（UCP1）在BAT的表達遠高于WAT。

UCP具有解偶聯作用。在偶聯狀態，勢能驅使H+通過ATP合成酶重新回到線粒體基質中，這導致勢能轉化為ATP的化學能。而UCP的“優勢”在于，它在線粒體內膜上有特殊的專用通道，通過這個通道，由電子傳遞鏈泵出的氫離子直接流回線粒體內，導致跨線粒體內膜的質子電化學梯度消失，ADP也就不能進行磷酸化形成ATP，物質氧化與ATP生成脫偶聯，即質子滲漏，而成為產熱過程，能量以熱能形式釋放，減少了ATP合成。這是一種自主性產熱過程，目前認為這一過程對動物的冬眠以及人類新生兒時維持正常的體溫有著重要的作用（見圖2）。在棕色脂肪組織中存在的只有UCP1、UCP2和UCP3。有研究表明，UCP2、UCP3 基因突變小鼠表現出肥胖與糖尿病；敲除UCP1基因的小鼠雖不表現為肥胖，但表現出明顯的畏寒傾向。

對于哺乳動物和人，BAT在解剖學上主要分布在：①肩胛間區；②腹部大血管及周圍；③肌肉、頸部血管及腎周圍、胸部動脈和下腔靜脈周圍，這些區域分布的是小面積的BAT。BAT的主要功能是通過非顫栗產熱維持動物的體溫及能量平衡，BAT對于維持動物的體溫和能量平衡起重要作用，對幼齡哺乳動物尤為重要。在動物，BAT還可出現在WAT覆蓋的區域。在UCP1基因定量的基礎上，人類內臟WAT覆蓋的區域，似乎約每100～200個WAT中有1個BAT。因此，利用藥理學把WAT轉變為BAT的可能性，對臨床肥胖管理極具吸引力。

成人BAT仍在起著作用

成人體內還存有BAT嗎？雖然以前人們認為，BAT在人類新生兒時期大量存在，但是直到最近才能證明，健康的成年人體內還殘留著BAT。已證明，在腫瘤自主性兒茶酚胺分泌（如，嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤）的患者，BAT可以清楚地顯現出來。所以在診斷腫瘤和腫瘤轉移時，使用葡萄糖代謝示蹤劑F-FDG聯合PET-CT掃描，其結果很可能被這個因素（指BAT同時也被清楚地顯現出來）所干擾。研究表明，脂肪組織對環境溫度具有不同敏感性；激活BAT產熱往往是在寒冷的冬季，而不是在炎熱的夏季。

一項回顧性分析，涉及1，972名的患者，發現BAT在體內還存在。PET-CT掃描結果顯示，和男性相比，女性體內BAT覆蓋的區域較大、活化水平較高。BAT表達上調，和受試者的年齡、BMI、β-阻斷劑的使用、以及掃描時的室外溫度呈負相關。得出這樣的結論在情理之中，即，冷誘導BAT確實在成人體內存在，并且，主要位于頸部區域。觀察偏瘦者后發現，BAT表達水平和代謝綜合征指數成反比，這可能表示，BAT質量增

加或活性增加，有助于抵抗肥胖。據估計，50g的BAT可消耗每日能量支出的20%。基于這些潛在的作用，BAT可能具有更廣泛的內分泌功能，對人類疾病具有潛在的治療價值。

圖1 脂肪細胞的分化途徑

表1 BAT和WAT的形態學差異

圖2 UCP解偶聯機制

臨床上激素對BAT活性的調節

在生理狀態，BAT是多種激素的一個潛在目標。因此，如果激素水平病理性升高或抑制，BAT的活性可能會受到影響。兒茶酚胺和甲狀腺激素，如上所述，對BAT的活性是至關重要的。本節將簡要分析臨床上較重要的激素對BAT的直接影響，可利用的人類和動物研究數據，主要都涉及到內分泌疾病。

BAT和嗜鉻細胞瘤

在產熱過程中，腎上腺素刺激起著關鍵的作用。在兒茶酚胺嗜鉻細胞瘤患者，BAT表達水平顯著上調。據報道，1例腎上腺外的嗜鉻細胞瘤患者的F-FDG（葡萄糖代謝示蹤劑）攝取增強，但手術切除后消失，這表明，循環兒茶酚胺水平偏高可增加BAT的表達水平；有趣的是，Hadi等進行的研究結果表明，此類患者的PET-CT掃描影像顯示，血漿去甲腎上腺素水平偏高可增加BAT的表達水平。

BAT和甲狀腺激素水平

最近的一個案例報告指出，BAT的活性水平和質量，和循環甲狀腺激素水平相關。已知甲狀腺活性增強或抑制時的表型不同，分別相對于此激素對新陳代謝、體重和身體組成健康狀態的過多或不足。甲亢患者（體內脂肪減少，體型偏瘦）對偏高的環境溫度敏感；甲減患者（體內脂肪增加，體型偏胖）對偏低的環境溫度敏感。

敲除促甲狀腺激素受體小鼠 (hyt/hyt)暴露于冷環境后，甲減狀態的小鼠由于促甲狀腺激素抵抗而無法維持核心溫度；而這可以通過轉基因技術被BAT逆轉。有人認為，骨骼肌代謝水平大幅度的增強，是由于甲亢病理狀態，而不是BAT表達水平上調。

但是，最近（2010年）的一項研究結果顯示，抬高的T3水平，確實激活了BAT，只是這一過程是間接通過下丘腦腹內側核（VMH）來完成的。研究人員認為，循環甲狀腺激素水平或T3水平偏高，可增強或增加一些參數的變化，這些參數包括神經元活性、β3-腎上腺素能信號、BAT 轉換成WAT的比例、BAT 標志基因UCP1、PPARγ和D2的表達（在大鼠模型）。這個變化的關鍵似乎是，下丘腦磷酸腺苷活化蛋白激酶的活性降低。這將導致VMH內的脂質代謝的變化，雖然，這個結果和所觀察到的神經支配BAT活性增強之間是否有關聯，目前尚不清楚。但是，應該指出，增強BAT活性的直接方法還沒有。雖然從動物模型結果進行推斷時都應該持謹慎態度，但是研究人員還認為，在人類體內可能也有一個類似的機制。

有人對甲狀腺乳頭狀癌和繼發于胰島素受體突變的胰島素抵抗患者進行了BAT相關的臨床觀察，這些患者接收了超過生理劑量的甲狀腺素治療，目的是抑制促甲狀腺激素（TSH）。結果發現，雖然甲狀腺素治療后，整體的體重減少，血糖控制獲得改善，但是脂肪質量沒有顯著變化。并沒有證據支持T3治療可以刺激肥胖者產熱增加。

如果不考慮BAT的活性和甲狀腺疾病的某些癥狀和體征的關系，循環甲狀腺激素水平和肥胖程度（作為BAT質量的替代指標）之間的相關性仍可能存在。有研究顯示，來自BAT的T3可以凈釋放入血液循環。這可能有相當大的生理意義；例如，在嚙齒類動物，約一半的T4轉化T3，可能涉及到BAT。在人類可能也有類似的結果。有趣的是，最近一項涉及1，572名女性的隊列研究結果顯示，血漿游離T4水平和BMI之間存在負相關關系。不幸的是，該研究僅僅討論了T4，雖然之前有一項類似的涉及201名女性的實驗結果顯示，游離T3水平，與BMI和腰圍呈正相關關系。此外，隊列研究結果還顯示，TSH水平和腰圍呈正相關，這一結果與Iacobellis等人觀察到的結果一致。

以上這些研究結果可能會被這樣解釋，即，增強的T3水平導致T4相對枯竭，從而增強了TSH信號?？紤]到這通常在持續肥胖的背景下發生，BAT中D2表達上調，不可能是T3額外生產的來源。有趣的是，據報道，在甲狀腺功能正常大鼠，瘦素可增加甲狀腺和肝臟內1型脫碘酶（D1）的活性。

BAT和糖皮質激素

臨床上，糖皮質激素過剩（庫欣綜合征）和肥胖相關，主要涉及到內臟脂肪的增加。在動物模型，這個結果源于WAT的增加，雖然WAT和BAT都表達糖皮質激素受體，但是糖皮質激素似乎對WAT更敏感（和BAT相比）。有趣的是，糖皮質激素和BAT的關系，似乎是相互的（相互調節）。已證明，在BAT細胞，去甲腎上腺素誘導產生UCP1 mRNA的量，可被內源性糖皮質類激素所抑制。有體外研究結果顯示，糖皮質類激素對β3-腎上腺素受體的表達有抑制作用，但是這一結果在體內可能是短暫的（盡管持續暴露于糖皮質類激素）。阿狄森氏?。ㄔl性慢性腎上腺皮質機能減退癥）對BAT的影響并不顯著；Berthiaume及其同事報道，在大鼠模型，腎上腺切除術后盡管可以使內臟脂肪顯著減少，但是對BAT質量的影響并不顯著。

BAT和性激素

性激素對BAT的活性有顯著影響。BAT的受體表達具有性別差異，男性BAT的受體類型數量較多。Rodriguez等人的報道結果顯示，暴露于睪丸激素的BAT內的脂滴數量更少、尺寸更小，UCP1的 mRNA表達水平下降（和未處理的BAT相比）。PGC1α轉錄也相應減少。雖然睪丸激素可引起抗脂肪分解的α2A-腎上腺素受體(α2AAR)在BAT內的表達增加，但是它下調BAT活性的確切機制仍不清楚。

女性性激素似乎可以提高BAT活性。當然，長期以來人們一直認為，雌激素受體基因敲除大鼠產熱能力的降低，和BAT 的UCP1水平減少相關。有報告顯示，這些激素中只有孕激素增加UCP1的 mRNA水平。雌激素（主要是黃體酮）通過調節細胞表面受體的數量，會影響到腎上腺素對BAT的刺激作用，下調（和睪酮相反）α2AAR，上調β3-腎上腺素受體。雌激素似乎對線粒體的生產和轉運有正面影響。

當然，不僅是性激素才會影響BAT的活性。脫氫表雄酮（DHEA）是雄性激素和雌性激素再生所必需的一種物質，通常以其硫酸酯(DHEA-S)的形式出現在血漿中，它能直接抑制人類棕色脂肪細胞系的增殖，這也許是一個必要的初步分化步驟。給予肥胖大鼠（DHEA相對缺乏）補充DHEA，導致PGC1α、UCP1和β3-腎上腺素受體表達上調；不過，在偏瘦大鼠未獲得類似的結果。

性激素對脂肪組織的影響不同，對脂肪細胞的表型有潛在的顯著影響，這是否可以用來解釋具有性別特異性的WAT分布（主要指女性皮下和男性內臟WAT分布較多）或女性BAT表達上調的原因？

BAT和GH/IGF-1軸

在肢端肥大癥患者，血漿生長激素（GH）和IGF - 1水平偏高，此兩者，和瘦體重的增加以及脂肪的減少有關。如，運動員使用GH后，其身體組成也發生了類似的效果（指，瘦體重增加，脂肪減少）。事實上，這個結論已被用于治療艾滋病毒相關的脂肪再分配綜合征。除了WAT存儲減少，GH還很可能增加BAT的活性，但是這一點沒有在肢端肥大癥患者中被觀察到。當然，在轉基因小鼠模型，GH功能破壞可導致肩胛區的BAT面積擴大，GH功能增強可導致肩胛區的BAT面積減少。然而，盡管肥胖小鼠使用外源性生長激素后，導致內臟和皮下WAT呈劑量依賴性減少，但是肩胛區的BAT面積并沒有顯著增加。有趣的是，有人注意到，較高劑量的GH可適度使（2倍）BAT 的UCP1基因mRNA表達上調。有的研究結果還顯示，BAT的UCP1基因mRNA表達上調了六倍。對偏瘦小鼠使用GH后，身體組成沒有顯著變化，也沒有觀察到UCP1基因表達有顯著變化。GH對BAT的直接影響是模棱兩可的。因此，BAT不大可能是GH/IGF-1軸的目標。

以BAT為肥胖治療靶點的可能性

最近的一項研究結果表明，成人體內的BAT仍發揮著作用，以BAT作為肥胖治療的靶點是可能的。盡管能量支出增加并不是減肥的必要條件（就像低基礎代謝率并不一定會導致肥胖一樣）。但是我們可以制定一系列的互補性治療方案，這最終可能有助于減肥成功；因此，以BAT表達上調為靶點，可能是一個潛在的治療肥胖的途徑。

但是，問題是，目前我們缺乏合適的藥物劑型，給藥后還可能會發生嚴重的不良后果，基于此，直接使用藥物治療是不可能的。例如，我們使用腎上腺素藥物，作用于BAT上的β3受體（NE信號主要通過β3腎上腺素能受體控制產熱）刺激產熱，而不是β1受體（β1在成熟的BAT中表達）。因此，利用外源性β1來刺激產熱，需要增加BAT細胞的數量；不幸的是，這一點，將會導致心臟功能發生嚴重后果。

考慮到目前因為缺乏合適的藥物，通過誘導特定基因的表達，來增加BAT數量和活性，有一定的可取之處。已證明，在小鼠模型，UCP1水平上調可以抵抗遺傳或飲食引起的肥胖。在轉基因小鼠，特定脂肪細胞中FOXC2表達上調，可促使WAT轉變為BAT，同時β3-腎上腺素受體上調，cAMP水平增加。

是否BAT的數量增加或活性增強，是解決肥胖的“解藥”？也許，關鍵問題應該是問，是否可行。在大多數情況下，即使遺傳途徑顯示了可行性，但是這種途徑傾向于作為主要的研究工具，而不是一種治療方法；也許，考慮到治療肥胖的潛在益處，這次可能被證明是一個例外。

結論

由于肥胖及其相關的合并癥仍在持續增加，解決這個問題迫在眉急，但是似乎有些矛盾，脂肪組織本身，可能是解決這一問題的關鍵所在。脂肪組織具有異質性，BAT 和骨骼肌同源，而WAT類似于大的脂肪倉庫。WAT執行脂肪組織能量儲存的相關任務，BAT的功能則是保護機體抵御寒冷，維持體溫。

肥胖管理其實很困難，治療方法極其有限，另外，患者對生活方式干預的依從性還較差。最近的一項研究結果顯示了成人的BAT仍具有功能，提示可能還存在另一種通過增加產熱來輔助減肥的途徑。雖然增加BAT的數量和活性，在理論上是可行的，但是實際操作卻困難重重。未來研究仍有許多問題需要解決。