加替沙星對難治、耐多藥肺結核有效性和安全性的Meta分析

余文韜，尹 茜，吳 斌，唐 堯

難治、耐多藥肺結核(MDR－TB)是近年來全球結核病疫情回升的重要原因之一[1]，中國的耐多藥肺結核患者數居全球第二[2]。加替沙星是氟喹諾酮類藥物，對細胞內和細胞外結核菌抑菌活性均高于左氧氟沙星，其抗菌機制是抑制細菌DNA的復制、轉錄和修復過程，且與標準化學治療抗結核病藥物之間無直接交叉耐藥性。近年來，關于加替沙星聯合傳統抗結核病藥治療肺結核的臨床研究很多，但其用于治療耐多藥肺結核的有效性和安全性尚無循證醫學證據。因此，筆者采用循證醫學Meta分析方法，對含加替沙星的治療方案治療耐多藥肺結核進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 納入標準

納入公開發表的含加替沙星的治療方案治療難治、耐多藥肺結核的隨機對照試驗(RCT)，無論其是否采用盲法，排除無法獲得全文的研究，語種限制為中文和英文。納入患者標準:痰結核菌呈陽性;至少對異煙肼、利福平產生耐藥性;未用過卡那霉素、卷曲霉素、對氨基水楊酸、左氧氟沙星、加替沙星，或使用不超過兩個月者;經正規或不正規抗結核治療9個月治療失敗者。排除有嚴重心、肝、腎、耳疾病患者，精神病、癲癇患者，孕婦和哺乳期婦女。試驗組使用加替沙星，對照組使用空白、安慰劑或其他陽性藥物，兩組的基礎治療方案相同。主要結局指標為痰菌轉陰率，次要結局指標為病灶吸收情況、空洞閉合情況以及不良反應(包括全身反應或局部反應或心、肝、腎功能異常)。

1.2 檢索策略

檢索詞包括“結核”“加替沙星”“奎寧”“gatifloxacin”“Tequin”“tuberculosis”。計算機檢索 Cochrane圖書館(2009年第 4期)和PubMed(1978—2010年10月)、EMBASE(1974—2010年10月)、CNKI(1978— 2010年 10月)、VIP(1989— 2010年 10月)、CBM(1978—2010年10月)、萬方數據庫(1989—2010年10月)，手工檢索其他相關雜志。

1.3 數據提取與質量評價

由兩名評價員獨立納入試驗、評價質量，按設計好的信息提取表提取信息，然后對質量評價和信息提取表進行交叉核對，如意見不一致時通過討論或征求第三方研究者的意見解決。如果信息缺失，盡量與原文獻作者聯系、獲取補齊。納入試驗的方法學質量評價參考Cochrane系統評價手冊5.0版評價隨機對照試驗質量的簡單評估法進行。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.0軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗判斷各納入研究結果間的異質性，對無統計學異質性(P≥0.1)的研究采用固定效應模型，存在異質性(P＜0.1)的研究采用隨機效應模型進行合并分析。分類變量采用相對危險度(RR)并以95%CI表示效應量。

2 結果

2.1 基本情況

初檢出英文文獻279篇，中文文獻169篇，通過閱讀文章題目、摘要和全文后，排除非隨機對照試驗、重復研究等，最后符合納入標準的文獻11篇[3－13]，均為中文文獻。所有研究均未描述具體隨機方法和分配隱藏，也未描述盲法;資料敘述均不完整，均未選擇性報道結果;有10項研究報道了試驗組和對照組基線特征有良好的相似性，即研究不存在其他偏倚。納入文獻的基本情況見表1。

表1 納入文獻基本情況

2.2 Meta分析結果

根據對照組的干預措施不同分為兩個亞組，即空白對照組和陽性藥物左氧氟沙星對照組。

痰菌轉陰率:11項研究[3－13]都有報道，各研究存在統計學異質性(P＜0.1，I2=82%)，故采用隨機效應模型，見圖1。綜合結果表明，RR=1.43，95%CI為 1.19 ～1.73，滿療程時的痰菌轉陰率加替沙星組明顯高于對照組，差異具有統計學意義。

病灶吸收率:11項[3－13]研究都有報道，各研究存在統計學異質性(P＜0.1，I2=74%)，故采用隨機效應模型，見圖2。綜合結果表明，RR=1.32，95%CI為 1.17 ～1.49，滿療程時的病灶吸收率加替沙星組明顯高于對照組，差異具有統計學意義。

空洞改變率:共有 8 項研究[3－5，8－11，13]報道，各研究存在統計學異質性(P＜0.1，I2=71%)，故采用隨機效應模型，見圖3。綜合結果表明，RR=1.41，95%CI為 1.12 ～1.77，滿療程時空洞改變率加替沙星組明顯高于對照組，差異具有統計學意義。

不良反應發生率:共有 8 項研究[3，5，8－13]報道，不良反應主要有肝損害(轉氨酶升高)、胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹脹)、神經系統癥狀(頭暈、失眠)和皮疹等，在此根據不良反應的例數作出分析。由于納入的研究不存在異質性(I2=29%，P=0.91)，故采用固定效應模型，見圖 4。綜合結果表明，RR=1.17，95%CI為 0.87 ～1.56，Z=1.03，P=0.30 ＞ 0.05，尚不能認為不良反應加替沙星組與對照組有差別。

3 討論

對于難治、耐多藥肺結核，我國和世界衛生組織都推薦聯合用藥的原則。氟喹諾酮類藥物中對結核分枝桿菌有效的藥物有左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、環丙沙星等[14]。左氧氟沙星作為第3代喹諾酮類藥物已有效應用于難治性耐多藥肺結核，并有Meta分析[15]，而對加替沙星治療難治、耐多藥肺結核的有效性和安全性尚無循證醫學證據。

圖1 滿療程后痰菌轉陰率的比較圖

圖2 滿療程后病灶吸收率比較圖

本研究結果表明，應用含加替沙星方案治療難治、耐多藥肺結核，痰菌轉陰、病灶吸收和空洞閉合有效且效果明顯好于不含加替沙星的常規治療組，不良反應主要為肝損害和消化道反應，經處理能緩解且與對照組的不良反應發生率相似;應用含加替沙星方案治療難治、耐多藥肺結核，痰菌轉陰、病灶吸收效果明顯好于含左氧氟沙星的對照組，不良反應發生率兩組相似。說明加替沙星應用于難治、耐多藥肺結核有效且較安全，不良反應較小，為臨床治療難治、肺結核耐多藥肺結核提供了一種很好的選擇。

但本研究仍存在一些局限性。方法學質量方面，本系統評價納入的11篇文獻質量較低，所有的隨機對照試驗均未描述具體的隨機方法，可能增大分析的偏差;均未描述分配隱藏和盲法，盲法未實施會導致主觀指標實施偏倚和測量偏倚，這些偏倚的存在一般會高估試驗組的療效[16]。干預措施方面，化學治療方案的療程不完全相同(4～18個月不等)，可能對結果造成影響;因是聯合用藥，各研究的用藥劑量也不相同，不能嚴格按照量效關系分析。不良反應方面，本系統評價納入研究的治療和隨訪時間均不夠長，提到不良反應的文獻對不良反應的報告都不是非常規范，因此安全性方面還不能得出確切結論。因此，臨床研究目前應當注意方法學質量的提高，特別是具體實施隨機分配的方法以及實施盲法。

圖3 空洞改變情況比較圖

圖4 不良反應發生率比較圖

綜上所述，含加替沙星方案對難治肺結核、耐多藥肺結核有一定的療效，應進一步作高質量臨床試驗，以便提供更可靠的證據。

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