替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的療效研究

黃曉云 王金蘭 陶 剛

1.江蘇省鎮江市第三人民醫院;江蘇 鎮江 212003;2.鎮江市第四人民醫院，江蘇 鎮江 212003

目前國內外公認的抗病毒藥物有兩大類:干擾素和核苷類，前者因其抗增殖作用而禁用于孕婦;后者僅有拉米夫定［1］(Lamivudine，LAM) 和替比夫定［2］(Telbivudine)，兩者同屬左旋類核苷酸結構，屬于妊娠B類藥物，拉米夫定在成人及兒童的應用中已積累了很多的臨床經驗，被證實是目前最安全的抗病毒藥物。然而核苷類似物為抑制病毒藥物，一旦開始抗病毒將是漫長的路程，拉米夫定高耐藥風險使其在臨床應用很大受限，更不敢輕易用于妊娠婦女;替比夫定為目前唯一被美國FDA藥物妊娠安全分類達到B類的治療慢性乙肝的核苷類藥物［3］，我們應用替比夫定降低慢性HBV感染的孕婦妊娠晚期血清病毒水平，以阻斷HBV宮內感染和提高新生兒主動－被動免疫成功率，減少HBV母嬰傳播，有效減少HBV宮內感染的發生率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

50例患者來自我院與市四院 (婦幼保健院)2009年6月－2011年5月肝炎科與婦產科自愿接受替比夫定阻斷治療的乙肝病毒感染妊娠婦女。孕婦年齡在22－35歲之間，HBsAg和 HBeAg均陽性，HBV－DNA≥1×106copies/ml，二例孕婦谷丙轉氨酶100u/l偏高外，其余孕婦肝功能均正常。

1.2 治療方法

50例患者分為兩組，A組20例替比夫定組受試者自孕28周開始口服替比夫定600mg，1次/d，至分娩后1個月，B組30例對照組，不服用替比夫定。觀察替比夫定組受試者服藥后出現的不良反應;檢測2組受試者在孕28周、分娩前和產后一個月時血清HBV－DNA水平;2組嬰兒在出生后即刻和1月齡時肌內注射高效價乙肝免疫球蛋白各200U;在出生即刻、1月齡和6月齡時肌內注射乙型肝炎疫苗各10μg。檢測2組嬰兒出生后24h、6月齡和1歲時血清HBsAg及HBV－DNA陽性率。

1.3 檢測

采用PCR技術檢測HBV－DNA

1.4 統計學處理

計量單位用t檢驗，兩組比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組新生兒宮內感染情況治療組孕婦所生20名嬰兒，出生時僅2例外周血清HBsAg陽性，HBV－DNA定量陰性(＜103copies/ml)，余18例均陰性，宮內感染率為10%(2/20);對照組孕婦所生的30名嬰兒，出生時外周血清HBsAg陽性 10例，其中 HBV－DNA定量陽性 (＞103copies/ml)4例，宮內感染率為33.3%(10/30)。

2.2 兩組孕婦在分娩前后血清HBsAg、HBeAg及HBVDNA的變化兩組孕婦在分娩前后血清HBsAg、HBeAg均未轉陰，定量檢測無統計學意義 (P＞0.05)。HBV－DNA的變化見下表。

治療組與對照組孕婦HBV－DNA(copies/ml)的對數值變化 (±s)

2.3 替比夫定的安全性 治療組孕婦用藥期間未發生不良反應，2例受試者在孕28～36周出現血清肌酸激酶輕度升高，無肌肉酸痛癥狀停藥兩周后復查肌酸激酶正常，兩組孕婦分娩時均未發生產后出血等并發癥。治療組孕婦HBV－DNA于停藥一月恢復至治療前的水平。

3 討論

我國孕婦HBV攜帶率為10%－15%［4］，在沒有任何阻斷措施下HBsAg陽性孕婦所生嬰兒40%－70%將成為HBsAg攜帶者，HBsAg(+)、HBeAg(+)孕婦，嬰兒自然感染率可達到90%［5］。當孕母 HBV－DNA≥1×108copies/mL時，宮內感染＞80%，而當HBV－DNA，＜1×104copies/mL時，宮內感染低至6%以下［6］，提示宮內感染與孕母HBV－DNA正相關。當前，HBV母嬰阻斷措施主要還是依賴嬰兒出生后常規接種乙肝疫苗 (Vaccine)及高效價乙肝免疫球蛋白 (HBIG)，然而這種被動免疫并不能完全阻斷HBV母嬰傳播，當孕母HBV－DNA≥1×108copies/mL時，單用Vaccine嬰兒免疫失敗率為40%，即使HBIG和Vaccine聯用免疫失敗率也達25%。HBIG和Vaccine聯用阻斷失敗的兒童幾乎均為宮內感染［7］，宮內感染率與孕母體內HBV復制狀況有密切關系。

替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸HBV－DNA聚合酶的活性。而對人類DNA聚合酶和其他人類病毒的活性無影響［8］，耐受性良好，不良事件發生率低，在有效劑量內無毒性反應出現［9］。

本研究在替比夫定治療組分娩前孕婦血清HBV－DNA水平比未服藥前明顯下降，治療組新生兒宮內感染率明顯低于對照組，提示在妊娠晚期應用替比夫定可明顯降低慢性乙型肝炎病毒孕婦產前HBV－DNA水平，有效降低HBV宮內感染率。

［1］Hoofnagle JH，Doo E，Liang TJ，et al.Management of hepatitis B:summary of a clinical research workshop.Hepatology.2007 Apr;45(4):1056－75.

［2］Hoofnagle JH，Doo E，Liang TJ，Fleischer R，Lok AS.Management of hepatitis B:summary of a clinical research workshop.Hepatology.Apr 2007;45(4):1056－1075.

［3］唐加敏，范冰梅，王憲華，郭素蓮.乙型肝炎病毒宮內感染的研究進展。實用婦產科雜志。1998(01):20－22.

［4］鄧偉，郝軍，陳泛野.圍手術期肝硬化患者血清膽堿酯酶測定評估肝臟儲備功能的意義［j］.醫學臨床研究，2007，24(4)562－564.568.

［5］劉玉玲，耿正惠.妊娠合并病毒性肝炎的產科處理。中國實用婦科與產科雜志。2004(02):19－20.

［6］高艷杰.母嬰血清HBV－DNA定量分析及其相關意義.中國醫藥導報.2007(06).

［7］Xu DZ，Yan YP，Zou S.et al.Role of placental tissues in the intrauterine transmission of hepatitis B virus.American Journal of Obsterics and Gynecology.2001:185(4):981－987.

［8］羅生強.替比夫定治療慢性乙型肝炎的新進展［J］.中國新藥雜志。2008.17(8):625－629

［9］NASH K.Telbivudine in the treatment of cfronic hepatitisB ［J］.Adv Ther.2009，26(2):155－169