TGF-β超家族成員介導的信號轉導通路和對腫瘤發生的影響

李珍祖

（1.山東職業學院生物工程系 山東 濟南 250104；2.山東大學生命科學學院 山東 濟南 250100）

轉化生長因子超家族 （Transforming growth factor beta，TGF-β）是一類結構相似，功能相關的超家族分子，主要包括骨形態生成素、激活素和抑制素三類分子。TGF-β超家族成員不僅在早期胚胎的細胞、組織的分化過程中起重要的調控作用，近年來研究還發現，TGF-β在對細胞周期調控過程、組織修復過程中，作為腫瘤發生的負調控因子，抑制細胞增殖而抑制腫瘤發生的過程中起重要作用。然而，一旦腫瘤發生后，TGF-β就會促進腫瘤的遷移和發生[1]。本文主要討論了TGF-β的形態結構特征、信號轉導通路以及對腫瘤發生的影響。

1 TGF-β超家族成員及信號轉導通路

圖1 TGF-β介導的兩條信號轉導通路（引自[7]）。

TGF-β超家族成員在各物種間具有很高的同源性，作為配體時通常以同源或異源二聚體發揮作用。在分子結構上，TGF-β超家族成員具有相對保守的七個Cy s殘基，其中6個保守Cys殘基參與形成亞單位內的二硫鍵,這一結構被稱為Cys結，用以維護分子內部結構的穩定性。另外一個Cys殘基則參與形成鏈內二硫鍵，將兩個單體鏈接成具有生物活性的二聚體結構同相應配體具有高親和力結合的受體為Ⅰ型和Ⅱ型受體,即 TGF-βRⅡ和 TGF-βRⅠ。 TGF-βRⅡ屬于與Ser/Thr激酶偶聯的受體，一旦與配體結合后就會發生自身磷酸化，并且活化TGF-βRⅠ[3]。TGF-β生物效應的發揮有兩種方式，一種是經典的依賴Smad的信號轉導途徑，一種是非Smad依賴性的信號轉導途徑[4]（圖1）。在Smad介導的信號轉導途徑中，活化的TGF-βRⅠ可以磷酸化Smad分子C末端的Ser使其活化，主要是Smad2和Smad3。Smad2/3能夠結合Co-Smad分子，即Smad4，形成的Smad復合物最終入核并同其他的序列特異性轉錄因子結合，調控目的基因的表達。非Smad依賴性的信號轉導途徑的活化機制雖然還在進一步的研究中，但活化的TGF-βR可以參與調控GTPases Rac1、細胞周期蛋白 Cdc42、RhoA 、Ras、JNK 以及 ERK1/ERK2等的活性，而這些基因都與細胞周期調控以及腫瘤發生的有密切關系[5]。另外，磷酸化的TGF-βRⅠ能夠直接真核生物延伸因子eEF1A1Ser-300磷酸化，而這一位置的磷酸化會導致氨酰tRNA的補充受阻，從而影響蛋白合成[6]。

其一是經典的Smad依賴性信號轉導。另外一條則是通過同G蛋白、有絲分裂原蛋白相關聯的非Smad依賴性的信號轉導途徑。同時，TGF-βRⅠ還能夠直接同eEF1A1發生作用，對蛋白合成進行調控。

2 TGF-β信號轉導通路對腫瘤發生的影響

TGF-β超家族在哺乳動物中有超過30種的細胞因子，在胚胎細胞生長發育的早期就已經開始參與細胞的分化調控。除此之外，TGF-β超家族還通過信號轉導廣泛參與各種細胞和組織的調控，如參與軟骨細胞的生長、分化、增殖，成熟和凋亡，抑制淋巴細胞、免疫活性細胞的分化、增殖等。近年來發現，TGF-β超家族成員介導的信號轉導對卵泡細胞和卵母細胞的生長發育及成熟也起重要的調控作用[8]。同時研究還發現TGF-β超家族成員介導的信號轉導對腫瘤的發生有重要影響，在信號轉導途徑中，任何一個轉導成員表達異?；蛲蛔?、失活都將使機體細胞喪失TGF-β的對細胞增殖調控的生物學效應而導致腫瘤的發生[9]。

2.1 TGF-β對細胞周期的調控

真核生物的細胞周期主要包括G1期、DNA合成期（S期）、G2期和有絲分裂期（M期），而細胞不同時期之間的轉換要依賴一系列的細胞周期蛋白及細胞周期蛋白依賴性激酶（Cdk）。 TGF-β對細胞命運的調控主要是通過對Cdk、分化因子和腫瘤抑制因子的表達等來調控細胞增殖和分化。TGF-β對細胞周期的調控主要發生在G1期，TGF-β能夠誘導Cdk4合成水平降低，進而抑制Cdk2的活化而抑制細胞增殖。TGF-β在行使這一功能時，主要是通過誘導或激活腫瘤抑制因子如p15和p27等，進而協同抑制細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶的功能。盡管TGF-β受體引導的下游信號通路并沒有完全弄清楚，但是有研究證明G蛋白活化涉及調控TGF-β介導的細胞生長抑制和分化信號通路，TGF-βRⅡ可以和周期蛋白B結合，然后誘導Cdc2結合到這一復合物中來，并使其磷酸化失活從而阻止細胞周期由G1期向S期的轉變[10]。

2.2 TGF-β對細胞癌變影響機制

雖然我們上面提到TGF-β可以通過其介導的信號轉導通路對細胞周期進行調控，然而細胞一旦出現癌變時，TGF-β就會從腫瘤抑制因子轉變為促進腫瘤細胞增殖和存活。這一角色轉換既涉及到腫瘤細胞基因組的遺傳，又涉及到表觀遺傳學，尤其是“腫瘤抑制明星因子”p53的突變可能與這一轉換密切相關。有研究表明原癌基因Ras的活化能夠使突變的p53第15位絲氨酸發生磷酸化，磷酸化后的p53可以同TGF-β信號轉導途徑中的Smad2/3和p63結合成一個三聚體復合物，在缺乏完全免疫功能的小鼠中，這一復合物能夠抑制轉錄因子p63功能的發揮，并借助于TGF-β促進上皮細胞向間質細胞轉換（EMT）、侵入和代謝。因此p53突變引起的細胞癌變需要由TGF-β介導的細胞代謝的參與[11]。

除了p53之外，RAS-RAF-MAPK信號通路也可能在TGF-β的角色轉換中起重要作用[12].

另外,某些表觀遺傳現象的發生同樣可以促使TGF-β的角色轉換。PGDFβ基因的低水平甲基化能夠使TGF-β在膠質瘤細胞中促進癌細胞的增殖[13]。在頭、頸和外陰的扁平細胞癌細胞中，具有信號轉導功能的磷蛋白DAB2表觀遺傳水平的下調，DAB2的下調使TGFb能促進細胞遷移和增殖。DAB2表達水平的下調能夠使TGF-β促進細胞遷移和增殖，而當DAB2表達水平恢復時，TGF-β又可以回復到對細胞遷移和增殖的抑制。重要的是，DAB2啟動子的甲基化、其mRNA和蛋白質水平下調，都可能預示著頭、頸扁平細胞新陳代謝發生病變[14]。

3 小結

TGF-β介導的信號轉導通路在生物的生長分化過程中起著重要的作用：參與細胞外基質形成；對細胞周期進行調控；調節動物胚軸的圖示形成等。 但近年來由TGF-β超家族成員介導的信號轉導對卵泡的生長發育及成熟過程以及可能引起哺乳動物不育的影響，TGF-β在由抑癌向誘癌的角色轉變同樣引起了科研工作者的極大興趣。雖然現在對TGF-β從腫瘤抑制因子轉變為腫瘤細胞增殖和存活的誘導促進因子的詳細機制不是完全完全清楚，但是研究者已經相繼在結腸癌、胃癌、前列腺癌等癌細胞中發現TGF-β超家族成員所起的重要作用，并已經對這種機制開始進行探索，這為將來進一步的探討細胞癌變、抑制或治療腫瘤提供了可能。

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