重復注射A型肉毒毒素對腦卒中后下肢痙攣狀態的影響1

陳奕雄，倪瑩瑩，邱承堯，張蕓，黎肖弟，劉云義，陳星，賴喜新，馮重睿，張婷婷

腦卒中后癱瘓肢體肌張力增高或痙攣是癱瘓肢體康復過程的必然階段，也是功能康復的難點。傳統的治療方法主要包括去除誘因、針刺、手術、理療、藥物等。應用A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A,BTX-A)局部肌肉注射已證明為較好的治療方法，能顯著降低患者的肌張力，其療效持續時間一般為3～6個月。本研究探索當癱瘓肢體再度出現痙攣時，重復BTX-A注射治療腦卒中患者下肢痙攣狀態的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年3月～2010年3月三九腦科醫院神經康復科住院患者180例。全部病例均符合1995年制定的腦血管病診斷標準[1]，經頭顱CT或MRI證實。排除有過敏反應或哮喘史、注射部位感染、重癥肌無力、Lambert-Eaten綜合征、近1周內使用加重神經肌肉接頭傳遞障礙的藥物、嚴重肝腎功能不全等患者。分為治療組90例，其中男性43例，女性47例；年齡53～76歲，平均65.6歲；腦梗死50例，腦出血40例。改良Ashworth量表(MAS)評定癱瘓下肢，肌張力為2～3級時予以BTX-A注射；MAS評分再次≥2級時重復注射。對照組90例，其中男性45例，女性45例；年齡51～72歲，平均61.6歲；腦梗死41例，腦出血49例。給予康復治療，治療方法及時間均與治療組2次注射前后一致。治療前兩組患者痙攣肌肉肌張力MAS評分、Fugl-Meyer下肢功能評分(FMAL)、Berg平衡量表評分(BBS)、修訂的Barthel指數(MBI)評分無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 注射方法 BTX-A為衛生部蘭州生物制品研究所研制的凍干結晶毒素，每安瓿含100 U，注射時以生理鹽水稀釋為每0.1 ml含BTX-A 5 U。藥物于使用當天配制，盡量于配制后1 h(不超過4 h)內注射完畢。結合肌電圖定位，選擇股內收肌、半腱肌、半膜肌、脛骨后肌，選擇痙攣最明顯部位進針。根據部位不同，每塊肌肉注射25～75 U，每次注射1～5塊肌肉。常規碘酒、酒精消毒后，每點注射0.1～0.2 ml，觀察患者注射前后的生命體征變化及有無毒副作用。每塊肌肉的注射劑量及總劑量由肌肉的大小及痙攣程度決定，藥物劑量個體化，首次注射劑量300～400 U。如有必要，可在1周內補充注射。同一患者3～6個月后重復注射劑量與首次相同。

1.3 康復治療 注射后第3天如果沒有特殊不適，可以進行康復治療。康復處方:由康復治療師采用神經發育療法的手法及功能性活動訓練對患者進行康復治療，每日治療2次，每次30 min，連續治療1周為1個療程。對照組不注射肉毒素，康復治療方法及時間均與治療組一致。

1.4 療效評價 分別于兩次注射前及注射后3 d、7 d、1個月、3個月采用MAS、FMAL、BBS、MBI進行評定。

1.5 統計學方法 采用SPSS 10.0統計軟件進行t檢驗。

2 結果

治療組90例患者均完成2次BTX-A注射。其中14例患者接受BTX-A治療≥3次，以前兩次治療后療效為觀察指標。

2.1 BTX-A治療后見效及維持時間 BTX-A首次及重復注射治療后，一般在注射后2～3 d內見效，于7～10 d達到高峰，療效維持3～6個月。見效及達到高峰的時間在兩次注射間無顯著性差異。

2.2 BTX-A治療前后各項指標變化 治療組2次治療后與治療前比較，痙攣肌MAS評分均于治療后3 d降低(P＜0.05)，FMAL、BBS、MBI評分升高(P＜0.05)，并持續到治療后1個月；治療3個月后評分有所下降，但MAS、FMAL、BBS、MBI評分與治療前比較，仍有顯著性差異(P＜0.05)；治療組第2次注射后3 d、7 d、1個月、3個月與第1次注射后3 d、7 d、1個月、3個月比較，各項指標均無顯著性差異(P＞0.05)。治療組2次注射BTX-A后MAS、FMAL、BBS、MBI評分均與對照組有非常顯著性差異(P＜0.01)。見表1～表4。

表1 各組治療前后患肢MAS評分的變化

表2 治療前后患側FMAL評分比較

表3 治療前后患者平衡功能BBS評分比較

表4 治療前后患者MBI評分比較

2.3 副作用 最常見的是注射部位疼痛和乏力，不需特殊處理，2～3 d自行緩解。所有患者均可耐受BTX-A的重復注射治療，無過敏反應及嚴重毒副作用。心電圖，肝、腎功能，血、尿、便常規均未見明顯改變。

3 討論

腦卒中后由于上運動神經元損傷導致偏癱患者姿勢反射機制紊亂，在其脊髓反射弧(即肌肉運動反射弧)完整的情況下發生肌肉痙攣。肌張力過高或痙攣是導致關節運動功能障礙的重要原因之一，肌肉痙攣所引起的異常不隨意運動常常影響患者的日常活動并導致其姿勢異常。BTX-A可通過抑制神經末梢分泌的乙酰膽堿，迅速有效地降低肌張力及肌力[2-4]。近年來，使用BTX-A局部注射治療腦卒中后下肢痙攣的療效也得到臨床證實，且重復注射有效[5-8]。

本研究BTX-A治療后療效出現、達到高峰及持續時間與既往文獻報道基本相符，重復注射療效無減退，觀察期內無過敏反應及嚴重毒副作用發生，證實其安全性高。

綜合國外文獻重復注射BTX-A治療腦卒中后下肢痙攣研究的報道，此方面研究主要存在兩大問題：①間隔時間問題：BTX-A通常在注射后2～3 d見效，在7 d左右達到高峰，而療效持續時間各家報道不一。Hesse等[9]報道，半數患者療效持續2個月；而Puliman等則證實個別患者療效超過1年，一般維持3～6個月[10]。Lagaua等對28例腦卒中后下肢痙攣患者觀察2～3年，重復注射BTX-A治療下肢痙攣，發現盡管每次注射的平均劑量無明顯改變，但每次注射的間期延長，療效無進行性減低[7]。本研究所有患者重復注射間隔時間均為3～6個月，重復注射療效顯著，但多次重復注射后間隔時間的變化需要更長期的觀察。②劑量問題：BTX-A局部注射劑量掌握應考慮患者痙攣肌肉肌腹體積的大小、痙攣程度、患肢肌力情況等。Bakheit等對82例腦卒中患者進行隨機雙盲安慰劑對照的前瞻性研究，采用500 U、1000 U和1500 U Dysport進行治療，結果表明最適劑量為1000 U(3～5 U Dysport相當于1 U BTX-A)[11]。國內使用BTX-A一次劑量一般不超過400 U。本研究采用不同劑量BTX-A(300～400 U)局部注射，輔以康復訓練亦收到良好效果。Polak等應用Dysport進行小劑量(8 U/kg)與大劑量(24 U/kg)雙盲對照研究，發現大劑量比小劑量治療痙攣型腦癱效果更好，作用持續時間更久，但劑量-反應之間的關系為非線性[12]。國內有學者用BTX-A來研究痙攣型腦癱的治療劑量，認為不同劑量BTX-A治療痙攣型腦癱效果不同，一定范圍內高劑量組較低劑量組更有效[13]。BTX-A治療腦卒中后下肢痙攣的療效及持續時間與劑量的關系仍有待進一步研究觀察。

綜上所述，重復局部肌肉注射BTX-A治療腦卒中后患者下肢肌痙攣具有較好療效，且安全性高。至于如何選擇最佳注射劑量及間隔時間，尚有待進一步大樣本資料作長期研究、觀察。

[1]中華醫學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志,1996,29(6):379-380.

[2]曲風媛,商淑云,金妍,等.A型肉毒素神經阻滯配合功能鍛煉治療小兒腦性癱瘓的療效觀察[J].中華物理醫學與康復雜志,2006,28:108-109.

[3]Viriyavejakul A,Vachalathiti E,Pouguarin N.Botulinum treatment for post-stroke spasticity low dose regime[J].J Med Assoc Thai,1998,81:413-422.

[4]劉小艷,付耀高,趙志華.重復注射A型肉毒毒素治療卒中后上肢痙攣狀態[J].廣東醫學,2006,27:1744-1745.

[5]羅曙光,王進,吳小平,等.A型肉毒毒素協同康復訓練治療腦卒中患者下肢肌痙攣的研究[J].中國康復醫學雜志,2009,24(9):817.

[6]Panitza M,Castagna M,Disuman A,et al.Functional and clinical changes in lower limb spastic patients treated with botulinum toxin(BTX)[J].Funct Neurol,2000,15(3):147-155.

[7]Lagaua G,Danni M,Reiter F,et al.Post-stroke spasticity management with repeated Botulinum toxin injection in the lower limb[J].Am J Phys Med Rehabil,2000,79(4):377-384.

[8]Brashear A,Gorden MF,Elovic E,et al.Intramuscular injection of Botulinum toxin for the treatment of wrist and finger plasticity after a stroke[J].N Engl J Med,2002,347(6):395-400.

[9]Hesse S,Krajnik J,Lueke D,et al.Ankle muscle activity before and after Botulinum toxin therapy for lowers limb extensor spasticity in chronic hemiparcetic patients[J].Stroke,1996,27(3):455-460.

[10]Puliman SL,Greene P,Fahn S,et al.Approach to the treatment of limb disorders with Botulinum toxin A experience with 187 patients[J].Arch Neurol,1996,53(7):617-624.

[11]Bakheit AM,Severa S,Cosgrove A,et al.Safety profile and efficacy of Botulinum toxin A(Dysport)in children with muscle spasticity[J].Dev Med Child Neural,2001,43(4):234-238.

[12]Polak F,Morbn R,Ward C,et al.Double-blind comparison of two doses of Botulinum toxin A injected into calf muscles in children with hemiplegic cerebral palsy[J].Dev Med Old Neural,2002,44(8):551-555.

[13]王雅潔,高寶勤,楊偉力,等.A型肉毒毒素治療腦性癱瘓的劑量-反應關系的研究[J].實用兒科臨床雜志,2002,17(6):665-666.