非小細(xì)胞肺癌輔助化療后復(fù)發(fā)1例的治療選擇

安煜致，王新華，張 欣，武 潔

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，遼寧錦州121000)

患者女，40歲，不吸煙。于2005年8月17日在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)二院行右肺癌右肺下葉切除術(shù)，術(shù)后病理為肺泡細(xì)胞癌，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(3/3)。術(shù)后來(lái)我院行GP方案化療3個(gè)周期。2005年12月因腰部疼痛再入院，查體:表淺淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，心音鈍，腹部未觸及異常，四肢活動(dòng)自如。行ECT檢查見(jiàn)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，癌胚抗原(CEA)達(dá)1 000 ng/ml。診斷為“肺癌復(fù)發(fā)”，后于2006年1月開(kāi)始口服吉非替尼250 mg，每日一次，同時(shí)靜滴唑來(lái)膦酸4 mg，每月1次(1 a后唑來(lái)膦酸改為兩個(gè)月1次)。治療1個(gè)月后全身癥狀明顯好轉(zhuǎn)，疼痛減輕。3個(gè)月后CEA降至200 ng/ml。至2007年7月(吉非替尼治療18個(gè)月后)CEA又逐漸增高，至2007年12月腰痛加重，CEA達(dá)1 200 ng/ml。于2008年1月開(kāi)始行胸、腰椎放療1個(gè)療程，同時(shí)口服厄洛替尼500 mg，每日1次，腰痛及全身癥狀略有好轉(zhuǎn)，CEA降至600 ng/ml。至2008年7月(厄洛替尼治療6個(gè)月后)出現(xiàn)氣短、呼吸困難，復(fù)查肺CT提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，左胸腔積液。于2008年8月開(kāi)始行培美曲塞聯(lián)合順鉑化療(培美曲塞800 mg，順鉑90 mg，3周一次)，化療4個(gè)周期后上述癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺CT見(jiàn)肺內(nèi)病灶減小，CEA明顯下降至27 ng/ml。治療期間出現(xiàn)右下肢靜脈血栓，給溶栓治療1個(gè)月后好轉(zhuǎn)。病情穩(wěn)定后于2009年1月再次用吉非替尼2個(gè)月，治療無(wú)效，CEA又升高至600 ng/ml。于2009年3月改用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療，治療后病情逐漸好轉(zhuǎn)(見(jiàn)圖1，圖2)。治療持續(xù)至2009年9月病情再次進(jìn)展，刺激性干咳、氣短、不能平臥，肺CT見(jiàn)病灶增多，CEA增高至800 ng/ml。至此開(kāi)始換用西妥昔單抗治療，首次為600 mg，以后每周一次300 mg。第一次用藥3 d后癥狀即明顯好轉(zhuǎn)，咳嗽氣短減輕。2個(gè)月后肺CT示肺內(nèi)病灶無(wú)明顯變化，CEA降至400 ng/ml，單藥持續(xù)治療8次后至2009年12月開(kāi)始聯(lián)合多西紫杉醇治療，西妥昔單抗亦同步改為3周1次，每次仍為300 mg。治療期間無(wú)明顯咳嗽，無(wú)腰背痛，活動(dòng)自如，復(fù)查肺CT病變穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展(見(jiàn)圖3，圖4)，CEA下降至77 ng/ml。病情穩(wěn)定至2010年5月，癥狀再次加重，氣短明顯，周身無(wú)力。2010年復(fù)查術(shù)后病理標(biāo)本，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)19外顯子的 delE746-A750，delL747-P753insS;21外顯子的L858R，L861Q均未見(jiàn)異常。由于其EGFR突變陰性，因此用索拉非尼治療，病情穩(wěn)定3個(gè)月，之后進(jìn)展，停藥后1個(gè)月死亡。總生存時(shí)間5 a。

圖1 培美曲塞治療后6個(gè)月

圖2 培美曲塞治療后11個(gè)月

圖3 西妥昔單抗治療后1個(gè)月

圖4 西妥昔單抗治療后5個(gè)月

討論:美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)路(NCCN)臨床實(shí)踐指南推薦，NSCLC接受含鉑類藥物一線輔助化療復(fù)發(fā)后使用多西他賽、吉非替尼、厄洛替尼、培美曲塞等進(jìn)行二線治療。2009年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)對(duì)原指南進(jìn)行了更新，針對(duì)晚期NSCLC患者新指南首次考慮了分子標(biāo)志物對(duì)治療方案的影響，對(duì)于未經(jīng)選擇的患者，不推薦厄洛替尼或吉非替尼單藥治療或與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用于—線治療。對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，或可推薦吉非替尼用于一線治療;若EGFR無(wú)突變或突變狀態(tài)不明，仍推薦細(xì)胞毒類藥物治療。對(duì)于免疫組化檢測(cè)證實(shí)EGFR表達(dá)陽(yáng)性的患者，可在順鉑+長(zhǎng)春瑞濱一線治療中聯(lián)合使用西妥昔單抗，若患者耐受，則可持續(xù)使用直至疾病進(jìn)展。

吉非替尼通過(guò)阻止ATP結(jié)合和EGFR酪氨酸激酶的自身磷酸化，而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和活化。2008年IPASS研究結(jié)果表明，EGFR突變患者中，接受吉非替尼治療者無(wú)疾病進(jìn)展(PFS)優(yōu)于接受卡鉑/紫杉醇者，而EGFR野生型患者中情況正好相反。2010年，韓國(guó)研究者In-Jae oh報(bào)告了一項(xiàng)單中心、開(kāi)放性、前瞻性Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示當(dāng)吉非替尼初始治療有效的NSCLC患者疾病進(jìn)展時(shí)，再次接受吉非替尼治療仍會(huì)有相當(dāng)一部分患者有效。厄羅替尼也是一種口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑。2005年BR．21臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼治療既往化療失敗的晚期NSCLC有效率8．9%、中位有效持續(xù)時(shí)間7．9個(gè)月。2007年TRUST試驗(yàn)結(jié)果顯示，有效率為25%，52%的患者疾病穩(wěn)定至少4周，疾病控制率達(dá)到77%，進(jìn)—步驗(yàn)證了BR．21Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。培美曲塞是一種新型抗葉酸代謝細(xì)胞毒藥物。2008年ASCO年會(huì)公布了JMEN研究結(jié)果，對(duì)既往接受過(guò)4個(gè)周期鉑類為主兩藥聯(lián)合化療且有效的患者，繼續(xù)培美曲塞維持治療組的中位PFS較安慰劑組顯著延長(zhǎng)，尤其是非鱗癌患者。2009年ASCO年會(huì)報(bào)告了JMEN研究的最終結(jié)果，培美曲塞維持治療組的中位生存期優(yōu)于安慰劑組，生存獲益主要為非鱗癌患者。西妥昔單抗可與EGFR特異性結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤血管形成。2008年ASCO年會(huì)報(bào)告的FLEX研究結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC能使所有組織學(xué)亞型的患者生存期顯著延長(zhǎng)。索拉非尼是一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，它具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過(guò)抑制RAF/NEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面通過(guò)抑制VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體而阻斷腫瘤新生血管生成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。2010年最新的BATTLE試驗(yàn)結(jié)果顯示，與吉非替尼、厄洛替尼等藥物相比，索拉非尼在EGFR野生型的NSCLC患者中有更好的療效。

根據(jù)本例患者女性、腺癌、無(wú)吸煙史的特點(diǎn)，2005年含鉑化療后初次復(fù)發(fā)的治療首先選擇了吉非替尼，治療效果明顯，病情緩解，首次PFS達(dá)18個(gè)月。本例患者吉非替尼治療后進(jìn)展改用厄羅替尼療效欠佳，提示兩種EGFR-TKI可能作用靶點(diǎn)類似，存在交叉耐藥。另外，本例患者吉非替尼再次使用亦未取得明顯療效，與前述韓國(guó)學(xué)者的報(bào)告結(jié)果不同，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。本例患者2008年再次進(jìn)展后對(duì)于培美曲塞聯(lián)合順鉑化療療效明顯，肺內(nèi)病灶明顯減小，腫瘤抗原CEA明顯下降。再次PFS達(dá)11個(gè)月。說(shuō)明培美曲塞對(duì)于非鱗癌患者療效確切。該患者2009年第三次進(jìn)展后采用了西妥昔單抗治療，再次取得了令人振奮的療效，聯(lián)合多西紫杉醇化療后延長(zhǎng)西妥昔單抗治療間隔，患者病情穩(wěn)定，與FLEX研究結(jié)果一致，西妥昔單抗與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用。該患者病理標(biāo)本檢查結(jié)果顯示，EGFR外顯子19及外顯子21突變陰性，故在疾病進(jìn)展后給予索拉非尼治療。在使用索拉非尼治療時(shí)病情已較重，但仍然維持了3個(gè)月。近期的BATTLE試驗(yàn)也驗(yàn)證了索拉非尼治療NSCLC的優(yōu)勢(shì)人群為EGFR野生型。

綜上所述，EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和厄羅替尼、培美曲塞及西妥昔單抗均可取得明顯的治療效果，對(duì)于晚期NSCLC的治療，可根據(jù)患者的具體情況貫續(xù)選擇不同靶向藥物治療，分子標(biāo)志物EGFR表達(dá)情況可作為個(gè)體化治療的參考。