ADAM9在分化型甲狀腺癌中的表達(dá)及其臨床意義

趙希學(xué)，孫迪文，袁慶忠，吳起嵩，張 建，郝 龍，王明鑫

(勝利油田中心醫(yī)院，山東東營257034)

研究表明，金屬蛋白酶解離素9(ADAM9)的高表達(dá)與乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌等多種腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系密切［1～4］，ADAM9在分化型甲狀腺癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中的作用目前國內(nèi)外少見文獻(xiàn)報(bào)道。為此，我們對52例分化型甲狀腺癌患者甲狀腺癌組織中ADAM9的表達(dá)進(jìn)行了研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2007年1月～2008年12月在我院行手術(shù)切除、病理證實(shí)為分化型甲狀腺癌的52例患者的病灶標(biāo)本，男18例、女34例，年齡18～75歲、中位年齡38歲。其中甲狀腺乳頭狀癌39例，甲狀腺濾泡狀癌13例。TNM分期:Ⅰ期26例、Ⅱ期15例、Ⅲ期11例。伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例，無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27例;腫塊局限于甲狀腺腺體內(nèi)者40例，累及或超出甲狀腺被膜者12例。

1.2 方法 鼠抗人ADAM9單克隆抗體購自Santa Cruz公司，工作濃度為1∶100。即用型SABC試劑盒和DAB顯色試劑均購自武漢博士德試劑公司。將石蠟標(biāo)本制成4 μm厚切片，進(jìn)行免疫組化SABC法染色觀察。用已知的陽性切片作為陽性對照，PBS代替一抗作陰性對照。采用半定量積分法將染色強(qiáng)度分為3級:無著色記1分，淺著色記2分，棕黃色記3分;按陽性細(xì)胞的百分比分3級:≤25%記1分，26% ～75%記2分，≥76%記3分。每張切片最后的得分為2次評分的乘積，≥3分為陽性，＜3分為陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ADAM9表達(dá)與甲狀腺癌臨床病理因素的關(guān)系見表1。

表1 ADAM 9在甲狀腺癌中的表達(dá)與臨床病理因素的關(guān)系［例(%)］

2.2 ADAM9在甲狀腺癌中的表達(dá)情況 ADAM9以胞質(zhì)著色為主，部分胞膜著色。甲狀腺癌組織中ADAM9的陽性率為64.3%。

3 討論

ADAM9是金屬蛋白酶解離素家族中的一員。ADAM9基因定位于染色體8p22-p11.2，其編碼的ADAM9蛋白因基因剪切不同有ADAM9-S和ADAM9-L兩種形式［5］。人類和鼠的各種組織均具有ADMA9的表達(dá)，有活性的ADMA9的分子量為84 kD，由前導(dǎo)肽域、金屬蛋白的酶域、去整合素域、半胱氨酸富含域、類內(nèi)皮生長因子域、跨膜和胞漿域構(gòu)成。ADAM9主要通過使胞外域脫落、基質(zhì)降解和細(xì)胞接觸來發(fā)揮其作用，它具有多種配體，涉及不同信號通路及信號分子，以調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)過程。最近研究發(fā)現(xiàn)ADAM9在多種腫瘤組織和細(xì)胞中出現(xiàn)高表達(dá)，能提高腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的能力，并和預(yù)后有關(guān)。

本文結(jié)果顯示，分化型甲狀腺癌組織中ADAM9的陽性率為64.3%;其表達(dá)與有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與癌細(xì)胞的浸潤程度有關(guān)。推測ADAM9的高度表達(dá)可提高分化型甲狀腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，參與了癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。對于所得到的ADAM9與TNM分期無關(guān)的結(jié)果可能與本實(shí)驗(yàn)樣本量少、病理標(biāo)本取材、染色情況有關(guān)，需進(jìn)一步研究。

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在分化型甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。有研究表明ADAM9可通過時(shí)Nortch受體的重要配體Delta-like1的裂解調(diào)節(jié)Nortch途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［6］;ADAM9能夠使 ErbB的配體脫落，來參與EGFR途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，利用ADAM蛋白酶活性抑制劑阻斷ErbB配體的脫落來阻斷其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可抑制分化型甲狀腺癌細(xì)胞的增殖和存活，為臨床治療提供新途徑。

總之，ADAM9在分化型甲狀腺癌中的表達(dá)與病變浸潤程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。隨著研究的深入，ADAM9有望成為分化型甲狀腺癌治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

［1］Lendeckel U，Kohl J，Amdt M，et al.Increased expression of ADAM family members in human breast cancer and breast cancer cell lines［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2005，131(1):41-48.

［2］Mazzocca A，Coppari R，De Franco R，et al.A secreted form of ADAM9 promotes carcinoma invation through tumor-stromal interactions［J］.Cancer Res，2005，65(11):4728-4738.

［3］Yamad D，Ohuchida K ，Mizumoto K，et al.Increased expression of ADAM9 and ADAM15 Mrna in pancreatic cancer［J］.Anti-cancer Res，2007，27(2):793-799.

［4］Carl-McGrath S，Lendeckel U，Ebert M，et al.The disintegrinmetalloproteinases ADAM9，ADAM12，and ADAM15 are upregulated in gastric cancer［J］.Int J Oncol，2005，26(1):17-24.

［5］Hotoda N，Koike H，Sasagawa N，et al.A secreted form of human ADAM9 has an a-secretase activity for APP［J］.Biochem Biophys Res Commun，2002，293(2):800-805.

［6］Dyczynska E，Sun D，Yi H，et al.Proteolytic processing of deltalike 1 by et al.proteases［J］.J Biol Chem，2007，282(1):436-444.