放射性125I粒子植入聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

董小芳，杜方民，杜海軍，胡曉燕

（溫州醫學院附屬東陽人民醫院，浙江 金華 322100，1.腫瘤內科；2.介入科）

肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數的80%，且預后甚差，總的5年生存率僅13%～14%[1]，臨床上大多數肺癌患者發現時已失去最佳手術機會。當前臨床上對晚期肺癌的主要治療方法包括全身靜脈化療、局部胸腔灌注、放射性治療及介入等，但由于大多數患者肺功能較差，體外放射治療引起的放射性肺炎、皮炎導致患者生活質量下降，因而無法耐受。而全身化療由于藥物的耐藥性，以至其單獨治療療效欠佳。近年來，局部及全身的聯合治療已成為晚期肺癌治療的最佳選擇。我科聯合介入科自2006年7月至2008年11月開展了CT引導下125I粒子植入近距離放療聯合GP方案治療NSCLC的臨床研究，近期療效顯著，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本組共30例，男19例，女11例，年齡42～78歲，平均（62.45±0.4）歲。入選患者預計生存時間≥3個月，無手術指征。所有病例均經病理學或細胞學檢查確診為NSCLC，其中鱗癌17例、腺癌13例；病灶直徑最大為8 cm、最小為2 cm，平均（5.84±0.3）cm。30例患者中伴骨轉移1例，肺內轉移2例，伴胸腔積液4例；30例患者共40處病灶，平均（1.5±0.4）個病灶/人；所有病灶均在CT引導下經皮穿刺植入125I粒子，每處病灶植入3～70粒不等，每顆粒子表面放射性活度為0.7 mci；所有患者分別在粒子植入術后第3天行GP方案化療，共完成4個周期。

1.2 儀器及設備125I粒子植入使用的儀器及設備：西門子雙排螺旋CT掃描，肺部掃描條件：120 kV、層厚3 mm；放射性粒子治療計劃系統為和佳HGGR-3000；植入器械：國產18G植入針和槍式植入槍；粒子由寧波君安藥業提供，每顆粒子均為0.7 mci，半衰期為59.6 d。

1.3 治療方法

1.3.1125I粒子植入術：術前準備：檢查血常規、凝血功能、肝腎功能、心電圖、增強CT，簽署術前知情同意書以及備妥必要的搶救器材、藥物。術前將增強薄層CT圖像轉入TPS治療計劃系統，做出術前計劃，處方劑量100 Gy[2]。根據病灶在肺內的位置，結合患者具體情況及實際操作需要，制定穿刺點，進針方向及進針數目，粒子間距一般在1.0 cm左右。

手術方法：CT導向穿刺根據患者的身體情況制定適當的穿刺體位并固定，同時進行呼吸訓練，利用定位光標及體表定位標志確定穿刺點，常規消毒鋪巾后用1%利多卡因5～10 mL局麻，在CT掃描監控下進針，穿刺直達靶點。植入過程：預先在植入針上安放一單向的負壓球，將植入針按照制定好的設計穿刺到靶點后，通過植入針依次釋放125I粒子，每顆間距為1.0 cm。將粒子全部植入后即刻行CT掃描，觀察有無粒子飄移，有無手術并發癥，粒子植入滿意后拔出植入針，同時檢查有無粒子遺漏，檢測手術環境，做好粒子使用記錄。

術后處理：術后監測患者的生命體征，常規使用抗生素預防感染，術后給予止血藥，如有并發癥，則予對癥處理。粒子植入后，即刻將CT圖像轉入TPS，利用TPS治療計劃系統計算出粒子數及總劑量，行劑量驗證，確保靶區處方劑量和術前一致。1.3.2 全身靜脈化療：所有患者行粒子植入術后第3天開始行GP方案（澤菲1250 mg/m2第1、第8天靜脈滴注，順鉑30 mg/m2第1～第3天靜脈滴注，21d為1個周期）化療，共完成4個周期，同時記錄不良反應。

1.4 療效評價 評價方法：本組30例患者分別于4個周期化療結束后1、3、6、12個月復查增強CT掃描及腫瘤標記物，對腫瘤圖像上相互垂直的最大直徑的乘積進行比較。療效評價標準：完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，影像學上不能顯示腫瘤或僅有條索狀影；部分緩解（PR）：腫瘤縮小≥50%；無變化（NC）：腫瘤縮小＜50%或增大＜25%；進展（PD）：腫瘤增大≥25%或出現新病灶。

2 結果

2.1 植入粒子照射劑量 30例患者植入125I粒子數和TPS計算粒子數相同，靶區瘤體接受的平均照射劑量為168.3 Gy，中位劑量154.1 Gy，匹配周邊劑量123.7 Gy，D90 134.2 Gy。

2.2 臨床療效 1個月時復查肺部腫塊均有所控制，腫塊平均直徑由治療前的5.84 cm下降到治療后的3.82 cm。3個月復查時有效率為80.0%，6個月有效率為76.7%，12個月有效率為70.0%（見表1），90.0%的病例KPS評分較治療前均有明顯改善。

表1 125I粒子植入1、3、6、12個月療效比較（n=30，%）

2.3 手術并發癥

2.3.1125I粒子植入術并發癥：30例患者中，術中有8例肺內少量出血，CT表現為病灶及針道周圍云霧狀陰影。有3例少量氣胸，肺組織壓縮均在33%以下，術后1周內出現痰中帶血10例。3個月隨訪發現粒子移位3例（1顆/例），無粒子丟失，有1例手術后1個月隨訪出現放射性臂叢神經損傷，表現為同側上肢上舉困難。

2.3.2 化療后不良反應：30例患者，化療3d內18例患者出現輕度至中度惡心嘔吐，給予對癥處后緩解，23例患者出現不同程度骨髓抑制，6例患者在2個周期化療后出現III～IV度骨髓抑制，給予GCSF治療后緩解。

3 討論

放射性125I粒子治療是利用其釋放的γ射線破壞腫瘤細胞的DNA，使腫瘤細胞失去增殖能力而起到抗腫瘤作用。雖然125I粒子產生的γ射線能量不大，但具有持續照射、高度適形、靶點準確的特點，使125I粒子周邊小范圍內的組織接受了絕大部分的放射劑量，從而殺傷腫瘤細胞，使其失去增殖能力，同時對植入病灶周圍正常組織創傷小。粒子半衰期一般為59.6 d，連續低劑量照射抑制腫瘤細胞的有絲分裂，避免了外放療間歇內腫瘤再增殖的問題[3-4]。

近年來的臨床研究證實，腫瘤患者治療失敗的主要原因為遠處轉移，所以治療成功的關鍵在于如何提高局部控制率，有效降低遠處轉移[5]。研究表明，放療和化療作用相加，能夠使腫瘤細胞加速凋亡[6-7]，主要是由于腫瘤的再增殖受到持續低劑量的照射而明顯減慢，高濃度的化療藥物直接進入靶區，大量殺死增殖期的腫瘤細胞，有顯著的去瘤負荷作用；此外，持續性低劑量的輻射與高濃度的化療藥物在靶區呈現相乘作用，阻礙了損傷細胞的修復，徹底殺死腫瘤細胞，提高腫瘤局部控制率。而全身化療對微小轉移灶進行有效的清除，盡量降低遠處轉移的可能，提高生存率。本研究所選擇的GP方案是目前治療NSCLC的一線化療方案之一[8]，該方案相對來說毒副反應較小，耐受性較好，大多數老年患者均能夠承受。

本組所有病灶以125I粒子植入前及聯合全身化療后1、3、6、12個月復查CT圖像大小變化作為判斷療效的標準，總有效率（CR+PR）分別為80.0%、80.0%、76.7%、70.0%，明顯高于單純外放療及單純化療，這與文獻[2，9]報道的有效率是基本相符的。本組3例肺內轉移患者療效滿意，我們推斷該方法具有一定療效，但由于病例數較少，還需大樣本進一步研究證實該方法對于肺部多發轉移或有遠處轉移瘤的患者也同樣有效。125I粒子放射直徑只有1.7 cm[10]，同時手術時間短，創傷小，可以有效地避免放射治療以及手術帶來的副損傷，因此對于高齡、合并基礎疾病而不能手術的晚期NSCLC患者，粒子植入聯合化療也可以作為首選方案。

在放射性125I粒子植入過程中需要反復穿刺，對肺損傷的程度較大，容易出現氣胸、出血、粒子移位等并發癥，但我們吸取鄭廣均等[11]的經驗，在穿刺針上安放一單向的負壓球，降低嚴重氣胸的發生。種植在肺內的125I粒子最主要的副作用是放射性肺炎，包括急性放射性肺炎和慢性放射性肺炎，植入粒子原則上應按照TPS要求，本研究粒子植入的處方劑量為100 Gy，平均照射劑量為168.3 Gy，中位劑量154.1 Gy，從隨訪病例來看，暫未發現明顯的心肺、大血管功能損害，故根據本組治療經驗，認為125I粒子植入的處方劑量可在TPS的基礎上再提升10%～20%，但具體操作還應根據患者的實際情況進行評估。

綜上所述， CT導向經皮穿刺肺癌組織間125I粒子植入聯合全身化療具有安全、微創、高效、易耐受、毒副反應小等優點，對晚期NSCLC近期療效顯著，但其遠期療效還有待進一步隨訪。

[1]Ohe Y. Chemoradiotherapy for lung cancer [J]. Expert Opin Pharmacother, 2005, 6(16):2792-2804.

[2]付改發,雷光焰,趙竹蓮,等.125I新型粒子永久植入治療惡性腫瘤的應用與觀察 [ J]. 現代腫瘤醫學,2004,12(2):108-109.

[3]王俊杰,唐俊天,黎功. 放射性粒子近距離治療腫瘤 [M]. 北京:北京醫科大學出版社,2001:26-27.

[4]陳世壯,方曉敏,劉靜,等. CT引導125I粒子植入治療肺癌近期療效觀察 [J]. 介入放射學雜志 2006, 12(15):758-760.

[5]李力軍,馬林,呂大鵬,等. 現代高新技術治療惡性腫瘤 [M]. 北京:人民軍醫出版社,2003:133-155.

[6]杜學明,許建輝,郎建華,等.125I粒子聯合化療治療非小細胞肺癌[J]. 腫瘤,2007,27(5): 406-408.

[7]Clamon G, Herndon J, Cooper R, et al. Radiosensitization with carboplatin for patients with unresectable stage III Non small cell lung cancer: A phase III trial of the cancer and leukemia Group B and the Eastern Cooperative Oncology Group [J].J Clin Oncol,1999,17(1):4-11.

[8]Kubota K, Nishiwaki Y, Ohashi Y, et al. The Four Arm Cooperative Study (FACS) for advanced non small cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(14S):7006.

[9]王俊龍,張七一,任樹云,等. CT引導125I粒子植入治療結合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察 [J]. 昆明醫學院學報,2006,27(2):55-58.

[10]宋金龍,邵文博,唐憲民,等.125I粒子近距離照射治療原發性肝癌的試驗研究[J]. 腫瘤防治雜志,2005,12(10):751.

[11]鄭廣均,柴樹德,毛玉權,等. 放射性125I粒子植入近距離放療聯合化療治療晚期肺癌的近期療效 [J]. 中國微創外科雜志,2008,8(2):122-124.