短暫性腦缺血發作對腦缺血耐受影響的初步研究

林曉東 趙麗 王學敏 朱靜 田小衛

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)是由于腦、脊髓或視網膜局灶性缺血引起的、未伴發急性梗死的短暫性神經功能障礙，癥狀持續時間不超過1 h。TIA首次發生后1個月內發生腦梗死的幾率占4% ～8%［1］。臨床研究發現，部分TIA患者對后繼腦梗死具有神經保護作用，即缺血耐受現象。我們對發生腦梗死的TIA患者進行觀察，探討TIA在腦缺血耐受方面的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2005年3月至2010年10月我科住院患者，有TIA發作史的腦梗死患者205例(TIA組)，男108例，女97例;年齡36～78歲，平均年齡(62.8±2.6)歲;合并癥:高血壓182例，糖尿病64例，冠心病45例。無TIA發作史的腦梗死患者210例(對照組)，男113例，女97例;年齡34～75歲，平均年齡(62.1±2.2)歲;合并癥:高血壓177例，糖尿病59例，冠心病43例。2組均符合中國腦血管病防治指南診斷標準［1］，年齡、性別比和合并癥等方面無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準:①TIA患者發病1 h內癥狀完全恢復，影像學檢查無異常變化，并由神經內科醫師確診;②腦梗死患者為首次發病即發生梗死，且發病＞12 h，之前未見TIA發作，影像學檢查為單個梗死灶。(2)排除標準:①既往有陳舊性腦梗死發生;②影像學有多發性梗死灶或腦出血征象。

1.3 觀察指標

1.3.1 腦梗死灶體積:所有患者于梗死72 h后復查顱腦CT，依據Pullicino方法，即病灶最大層面長軸 ×短軸 ×層面數×π/6，計算腦梗死責任病灶的體積。

1.3.2 神經功能缺損評分:治療前及治療后15、30 d采用1995年全國腦血管病會議推薦的《卒中臨床神經功能缺損程度評分標準》［2］進行神經功能評分，病情程度分為輕度(0～15分)、中度(16～30分)和重度(30～45分)。治療中病情有加重或異常表現隨時復查顱腦CT。

1.3.3 分組:依據TIA持續時間分為3個亞組:≤10 min組(71例)、11～20 min組(92例)、≥20 min組(42例)。根據TIA發作次數分為1次組(65例)、2～3次組(86例)和＞3次組(54例)。

1.4 統計學分析應用SPSS 14.0統計軟件，計量資料以表示，采用成組t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組梗死灶體積比較 TIA組梗死灶體積0.34～21 ml3，平均(7.7±0.8)ml3;對照組 0.38 ～28.3 ml3，平均(11.2±0.9)ml3，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 2組神經功能缺損評分比較 治療前及治療后15、30 d，2組神經功能缺損評分比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組治療前后神經功能缺損評分比較分，

表1 2組治療前后神經功能缺損評分比較分，

注:與對照組比較，*P＜0.05

治療后15 d 30 d TIA組(n=105) 21±3* 14±2* 7±3組別 治療前*對照組(n=110)26±5 20±2 16±3

2.3 TIA持續時間與腦梗死體積及神經功能受損情況 TIA持續時間11～19 min組的腦梗死體積比≤10 min組和≥20 min組比較，差異有統計學意義(P＜0.01);持續時間≤10 min組和≥20 min組的腦梗死體積比較差異無統計學意義(P＞0.05)。TIA持續時間11～19 min組神經功能評分與TIA持續時間≤10 min組和≥20 min組比較，差異有統計學意義(P＜0.01)，但TIA持續時間≤10 min和≥20 min的2組的神經功能評分比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 TIA持續時間與腦梗死體積及神經功能受損情況比較

表2 TIA持續時間與腦梗死體積及神經功能受損情況比較

注:與11 ～19 min組比較，*P＜0.01

組別 梗死體積(m3) 神經功能評分(分)≤10 min 組(n=71) 12.2±2.7* 15.3±3.4*11 ～19 min 組(n=92) 9.5±2.1 11.2±2.1≥20 min 組(n=42) 8.2±2.3*# 17.8±3.2*#

2.4 TIA發作次數與腦梗死體積及神經功能受損情況 TIA發作次數在2～3次組腦梗死體積和神經功能評分均顯著低于TIA發作1次組(P＜0.01);而發作次數＞3次組，其腦梗死體積和神經功能評分均與發作1次組差異無統計學意義(P＞0.05)。見表 3。

表3 TIA發作次數與腦梗死體積及神經功能受損情況

3 討論

許多生命器官當受到足夠強度的亞致死性環境改變時，對另外一種致死性環境變化獲得短暫耐受，這種耐受反應從細菌到哺乳動物不同種屬中均可觀察到。1990年，Kitagawa等［3］首先在腦部證實這一現象，發現TIA可對1～7 d后的再次嚴重缺血產生部分保護作用。有學者［4］對2492例首次發生腦梗死的患者進行研究，發現TIA病史與腦梗死的良好預后具有相關性，病前無TIA病史的患者發生腦梗死時病情更嚴重，神經功能缺損更明顯。Masada等［5］認為，大腦中動脈閉塞15 min并不能引起相應腦區神經元死亡，但卻可以對3 d后的永久性腦缺血產生保護作用。這種耐受現象與保護血腦屏障的完整性，減輕再次缺血后的血管源性腦水腫有關。國內研究表明，腦梗死前發生的TIA有可能對人腦產生缺血耐受作用，其保護性與TIA持續時間、發作次數及與腦梗死間隔時間有一定關系［6］。周雪珍［7］觀察120例患者，有TIA發作史者神經功能缺損的程度以及預后均好于對照組。劉柳等［8］研究顯示，TIA組患者的梗死體積小于單純梗死組，神經功能缺損的程度較輕，并且預后明顯好于對照組。

本研究參考了2002年TIA工作組提出的TIA新概念選擇病例，研究結果顯示，先發TIA對后繼腦梗死患者的腦細胞保護確實具有一定的積極作用，并且腦梗死體積和臨床神經功能缺損程度與TIA發作持續時間、發作次數及其與腦梗死間隔時間顯著相關，即在TIA持續10～20 min時、發作2～3次這些情況下，其對后繼腦梗死時腦細胞的保護作用最為顯著，與國內外的臨床研究結果相近。從而表明，預處理時間過短、發作次數較少，均不能有效激活內源性保護機制，不能產生缺血耐受，無法對腦細胞產生保護作用;預處理較頻繁或持續時間過長則可引起腦細胞的壞死。給予合適的缺血預處理時間和頻次，掌握適當的時機可以最大限度地提高腦組織的抗損傷能力［9，10］。

腦缺血耐受實際上是外界刺激激活了機體內在的保護機制，增加了對一次嚴重損傷的抵抗。研究腦缺血耐受可以闡明腦缺血時機體的內源性保護機制，有助于開發神經保護藥物，并可通過提高神經元對缺血缺氧的耐受性，延長缺血性腦血管病的治療時間窗，減輕缺血性卒中的臨床后遺癥。總之，缺血耐受是一個多機制參與的自我保護現象，TIA是否能產生神經保護作用尚需開展大規模臨床前瞻性研究，我們將在今后的工作中對TIA與腦梗死的關系做進一步研究。

1 衛生部疾病控制司中華醫學會神經病學分會.中國腦血管病防治指南(試行版).2005.35.

2 中華醫學會神經科學會.各類腦血管病診斷要點.中華神經科雜志，1996，29:379-383.

3 Kitagawa K，Matsumoto M，Tagaya，et al.“Ischemic tolerance”phenomenon found in the brain.Brain Res，1990，528:21-24.

4 Moncaya J，De Freitas GR，Bogousslavsky J，et al.Do transient ischemic attacks have a neuroprotective effect?Neurology，2000，54:2089-2094.

5 Masada T，Hua Y，Xi G，et al.Attenuation of ischemic brain edema and cerebrovascular injury after ischemic preconditioning in the rat.J Cereb Flow Metab，2001，21:22-33.

6 蘇民，王大力，趙曉晶，等.TIA對后繼腦梗死神經保護作用的臨床研究.中華神經醫學雜志，2006，5:728-730.

7 周雪珍.短暫腦缺血發作對后繼腦梗死的影響.臨床和實驗醫學雜志，2008，7:6-7.

8 劉柳，何遠宏.短暫性腦缺血發作對首發腦梗死的神經保護作用.中國老年學雜志，2007，27:1901-1902.

9 Pradillo JM，Fernández-Lopez D，Garcia-Yébenes I，et al.Toll-like receptor 4 is involved in neurop rotection afforded by ischemic p reconditioning.J Neurochem，2009，109:287-294.

10 Dirnagl U，Becker K，Meisel A.Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia:from experimental strategies to clinical use.Lancet Neurol，2009，8:398-412.