肝動脈化療栓塞加灌注治療胃癌肝轉移療效評價

宗登偉 郭晨陽 黎海亮 程洪濤 肖金成 胡鴻濤 鄭琳 孟艷莉

肝轉移是影響胃癌預后的重要因素。大多數胃癌肝轉移患者失去手術根治機會，5年生存率低于10%［1，2］。失去手術機會胃癌肝轉移患者的標準治療方法為全身靜脈化療，而全身靜脈化療效果差［3，4］。肝轉移瘤血供為肝動脈，正常肝組織血供為門靜脈，因此，胃癌肝轉移可行肝動脈化療栓塞［5］。文獻表明，肝動脈藥物灌注療效優于全身靜脈化療［6］。本研究對胃癌肝轉移患者進行肝動脈化療栓塞加藥物灌注治療，分析治療效果、生存率和生存期，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年4月至2007年4月40例胃癌肝轉移患者，其中男29例，女11例;年齡44～75歲，平均年齡62歲。入選標準:(1)病理及影像學確診為胃癌肝轉移;(2)無肝外轉移或有肝外轉移，但肝轉移是影響患者生存期的主要矛盾;(3)預計生存期≥3個月;(4)ECOG評分≤2分;(5)白細胞(WBC)≥3.5×109/L，血小板≥50×109/L，膽紅素 ＜ 正常值上限 1.5倍，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)及天冬氨酸氨基轉移酶(AST)＜正常值上限3倍，肌酐＜120 μmol/L，PT延長＜4 s;(6)無周圍神經病變，無心肺功能衰竭，無嚴重冠心病。

1.2 治療方法 常規Seldinger方法穿刺右股動脈，行腹腔干、腸系膜上動脈造影明確病灶供血動脈、大小、分布及血供情況，確定栓塞劑用量，先行肝動脈化療栓塞:超液化碘油2～10 ml，奧沙利鉑(樂沙定)50 mg;栓塞完畢后用肝素鹽水封閉造影導管，尾部接三通，固定導管并包扎，患者送回病房，繼續行肝動脈灌注化療(TAI)，用藥:奧沙利鉑(樂沙定)0.1加入5% 葡萄糖500 ml經導管勻速泵入(2 h)，CF 0.3加入5% 葡萄糖250 ml靜脈滴注(2 h)，5-Fu 1.5/m2加入5% 葡萄糖 500 ml經導管勻速泵入(44 h)，灌注完畢后拔出導管，局部加壓包扎12 h。灌注同時給予止吐、保護胃黏膜、保肝及對癥支持治療藥物。間隔4周重復上述治療。出現下列情況時停止治療:(1)疾病進展;(2)出現難以耐受的不良反應;(3)患者要求終止治療;(4)能夠行外科切除或射頻消融治療。

1.3 療效評價 采用RECIST標準評價療效。(1)目標病灶評價:完全緩解(CR):所有目標病灶消失;部分緩解(PR):基線病灶長徑總和縮小≥30%;病變進展(PD):基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶;病變程度(SD):基線病灶長徑總和有縮小但未達到PR或有增加但未達到PD。(2)非目標病灶的評價:CR:所有非目標病灶消失和腫瘤標志物水平正常;SD:一個或多個非目標病灶和(或)腫瘤標志物高于正常持續存在;PD:出現一個或多個新病灶和(或)存在非目標病灶進展。總有效率=CR+PR。

1.4 隨訪 一般檢查(體重，ECOG評分)，實驗室檢查(肝腎功能，凝血四項，腫瘤標記物，包括CEA、CA199)，心電圖，胸部CT平掃，腹部增強CT。影像學資料隨訪至患者死亡。

2 結果

2.1 療效 本組40例共治療115周期(1～6周期，平均2.9周期)。CR 4例(10%)(圖1)，PR 20例(50%)(圖2)，SD 8例(20%)，PD 8例(20%)，總有效率60%。失去隨訪2例(5%)。

圖1 患者，女，46歲，胃癌肝轉移，行4周期治療后復查CT病變消失

2.2 生存率 至2010年4月，死亡30例(死于全身多發轉移惡病質13例，死于肝昏迷7例，死于消化道大出血7例，死于肝腎綜合征3例)，失去隨訪2例，存活8例。1年生存率78%，2年生存率52%，3年生存率23%。從介入治療始中位生存期25個月，中位無疾病進展生存期17個月。

圖2 患者，男，61歲，胃癌肝臟多發轉移，行2周期治療后復查CT，病變內碘油沉積好，病變明顯縮小

2.3 并發癥 40例119周期治療中，大部分在化療栓塞后出現栓塞后綜合征(發熱、嘔吐、肝區疼痛)，給予對癥治療后1～7 d消失。出現Ⅲ度骨髓抑制5例，在第2周期出現2例，在第4周期出現3例，給予粒細胞集落刺激因子(里亞金針，300 μg)，治療后均在5 d內恢復正常，無患者出現Ⅳ度骨髓抑制。出現Ⅲ度消化道反應8例，主要表現為腹瀉，5例給予蒙脫石散(思密達)后2 d恢復正常，3例給予易蒙停口服2 d后恢復正常，無患者出現Ⅳ度消化道反應。40例無1例出現嚴重并發癥。

3 討論

肝轉移是影響胃癌預后的重要因素。肝臟轉移瘤控制能延長胃癌肝轉移患者生存期［3］。正常肝臟營養血供主要是門靜脈提供，而肝腫瘤主要是肝動脈提供［5］。肝動脈灌注化療使肝臟的藥物濃度為全身的100～400倍，而瘤區藥物濃度高于正常肝組織5～20倍。TACE能夠提高腫瘤病灶的藥物濃度，其有效率高于全身化療［6］。本研究采用TACE+TAI治療轉移性肝癌的優點為:奧沙利鉑(樂沙定)+超液化碘油行TACE，并在TACE后經留置動脈導管的給藥方式，兼顧化療藥的全身總劑量、原發病灶的局部藥物濃度、以及轉移性肝癌主要為肝動脈供血的特點。本研究患者有效率達60%，明顯優于靜脈化療，表明該治療方法有效。

文獻報道，經肝動脈給予化療藥物，首過效應明顯，可以提高肝內化療藥物濃度，同時可以在肝臟內清除，可以明顯減少肝外器官對藥物的吸收量，從而降低全身不良反應［6］。該研究5例出現Ⅲ度骨髓抑制，給予給予升白細胞藥物治療后均在5 d內恢復正常，無患者出現Ⅳ度骨髓抑制;8例出現Ⅲ度消化道反應，對癥治療后均在短期恢復正常，無患者出現Ⅳ度消化道反應;無因不良反應而減少藥物用量。

本研究存在一定局限性。本研究沒有設立靜脈化療對照組，只是與既往文獻報道靜脈化療相比較［3－5］。根據肝轉移瘤供血特點，動脈內藥物灌注及化療栓塞在藥物濃度及阻斷腫瘤供血方面優于靜脈化療［6］。

肝動脈藥物灌注加化療栓塞治療胃癌肝轉移是一種有效的治療方法。近來報道經肝動脈注入放射性微粒及基因藥物治療原發性肝癌及肝轉移癌，可以延長治療周期和提高療效［7］。也有報道加用分子靶向藥物治療胃癌肝轉移，取得令人鼓舞療效［8］。

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