胸腺瘤致異位ACTH綜合征并診斷思路

李 瑩 曹益瑞

四川省成都市溫江區人民醫院，四川 成都 611130

胸腺瘤致異位ACTH綜合征并診斷思路

李 瑩 曹益瑞

四川省成都市溫江區人民醫院，四川 成都 611130

本病例報告1例胸腺瘤引起的異位ACTH綜合征，進行診斷思路的分析。該病例有典型庫興征臨床特征，并出現血壓、電解質、性激素、血糖 異常及免疫低下。因皮質醇及ACTH異常升高，提示我們向異位ACTH病灶搜尋，發現腎上腺均勻增生及胸腺占位，行縱膈腫瘤切除術，病理證實胸腺瘤（傾向A型）。

庫興綜合征；異位ACTH綜合征；胸腺瘤

在以往大宗庫欣綜合征病因分析中，異位ACTH占10-20%[1]。國內數篇病例報告提示胸腺腫瘤是次于肺及支氣管病變致異位ACTH的異源因素，異位ACTH也可出現在胰島細胞癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤，少見的有卵巢和前列腺癌、結腸腺癌，Shah NA[2]等發現一例肝臟類癌，病檢證實為分泌ACTH的神經內分泌腫瘤（NET）。我們遇及1例報告如下，進一步闡述診斷思路及治療。

1 臨床資料

1.1 基本情況 患者，女，28歲，因“月經紊亂1年，進行性肥胖4月，雙下肢水腫2月”入院。1年前無誘因月經周期延長，最長達50d，注射“黃體酮”后來潮，經量少。4月前進行性肥胖，以面頸背為著，四肢逐漸消瘦，皮膚略變菲薄，上唇小須，面暗紅，變得煩躁、易怒，睡眠差。2月前雙下肢出現凹陷性水腫，一天內先后服“雙氫克尿塞”50mg，隨即四肢抽搐，無意識障礙，持續1h自行緩解，查血鉀2.9mmol/L，于當地醫院利尿消腫及補鉀后血鉀仍低，最低1.9mmol/L，四肢明顯乏力。1周前開始間斷性咳嗽，咯少許黃紅色粘痰，無發熱及呼吸不暢。入院后漸出現明顯腰椎疼痛，安靜休息、活動及變換體位時均痛。

1.2無既往病史。入院時查體：BP160/100mmHg,HR60bpm,體重51kg，身高163.0cm，體重指數19.20kg/m2,滿月臉，眉毛濃密，皮膚略暗黑，以面頸四肢伸側明顯，唇上小須，水牛背，向心性肥胖，淺表淋巴結未能捫及，聽診右肺中野呼吸音偏低，無干濕鳴音，心率齊，未聞及各瓣膜病理性雜音，四肢未見水腫。

圖1 雙肺內斑片、結節影；

1.3 初步印象 (1)有典型庫欣體貌；（2）高血壓，低血鉀，乏力；（3）相貌男性化，性格改變，生殖內分泌異常，皮膚色素沉著。（4）可疑肺部感染。

圖2 前上縱隔偏左軟組織腫塊；

圖3 雙腎上腺均勻增粗。

1.4 檢查圍繞Cushing綜合征、低血鉀及全身基本情況搜尋，結果如下：（1）觀察血壓波動于120-145/80-100 mmHg。監測空腹及三餐后2h血糖值范圍（mmol/L）：6.7-8.2，9.7-14.3，11.8-18.6，10.5-17.8。予短效及中效胰島素控制血糖。（2）血電解質：鈉 147.8↑mmol/L,鉀 2.76↓mmol/L，鈣 1.96↓mmol/L。血常規:Hb124g/L,WBC5.83×10-9/L,N84.7↑﹪,L10.5↓﹪。（3）肝功：低白蛋白（3 3.2↓g/L）。甲功：TSH 0.081↓mU/L，FT32.45↓pmol/L,FT413.48pmol/L。（4）痰培養見曲霉菌。胸片：右肺中葉片團增高密度影。（5）晨8：00血ACTH基礎值：1628.71ng/L。地塞米松過夜小抑制后次晨血ACTH為2071.81ng/L。（6）24小時尿游離皮質醇6259.1ug/24h。（7）血皮質醇：8：00為1529.0nmol/L,16:00為1522.0nmol/L，24:00為1464.0nmol/L，行過夜小抑制后次晨血皮質醇為1698.0nmol/L。繼續行過夜大抑制后，晨8：00皮質醇為1554.00nmol/L。（8）血醛固酮立臥位值正常。血漿兒茶酚胺值正常。

1.5 病因診斷 據以上資料，可明確Cushing綜合征，因ACTH值顯著增高，提示ACTH依賴型，與腎上腺腫瘤時的ACTH值降低不符。且皮質醇的突出增高，不被大劑量地塞米松抑制，所以不能單純考慮垂體性病變，兩參數值的異常增高強烈提示異位ACTH綜合征可能，需完善腫瘤標志物、常規腹部彩超、腎上腺檢查；因胸部病變占其60%左右，得進一步完成胸部增強CT及腫瘤篩查，結果如下：

(1)腫標：AFP、CEA、CA-125、CYFRA21-1基本正常，無明確提示。(2)腹部彩超：未見異常。(3)中腹CT：雙腎上腺體部及內外支均增粗，密度均勻，輪廓光滑，肝左內葉右前葉鈣化灶。(4)胸部增強CT：前上縱隔偏左軟組織腫塊，約2.1×1.9×1.6 Cm2,邊緣光滑清楚，內后緣靠近升主動脈及主肺動脈，其周圍脂肪層清晰，增強后腫塊中度強化。右肺上葉前段，左肺上葉尖后段散在斑片、結節影，多系感染，伴右肺上葉前段支氣管擴張？或空洞形成？(5)垂體增強CT：垂體形態大小未見異常。

以上結果未見垂體異常，進一步排除依賴垂體ACTH的Cushing綜合征。雙腎上腺體均勻增大，輪廓光滑，未見腫瘤顯影，考慮為異位來源的ACTH引起。前縱隔包塊多系原發灶，考慮胸腺占位，以胸腺類癌及胸腺瘤報道較多，鑒于包塊邊緣光滑、非浸潤等特點，胸腺瘤可能性大[3]。

1.6 治療 行“左前縱隔腫瘤切除術”，術中見：左上前縱隔約直徑3cm大小腫塊，質中硬，類圓形，邊界清，包膜完整，左胸內無粘連，胸膜無結節，無胸腔積液。病理診斷：<前縱隔>胸腺瘤，傾向A型。

1.7 復檢 術后檢查：1周內血糖下降至正常。血壓監測為120-130/76-80mmHg。術后7d復查ACTH值降低至：310.51ng/L

2 討 論

異位ACTH綜合征是由于垂體以外的腫瘤細胞分泌大量ACTH，使腎上腺增生并分泌大量皮質醇，產生的相關臨床綜合征。它屬異源內分泌綜合征的一種，內分泌癥候群可出現于腫瘤早期，甚至腫瘤癥狀之前，亦可出現于腫瘤晚期。腫瘤的激素分泌一般不受體內因素調節，也不受超生理量外源性激素抑制。腫瘤經有效治療后激素水平下降。

異位ACTH綜合征的臨床表現依賴于腫瘤進展速度，惡性程度高者發展迅速，來不及出現Cushing征即死亡。而惡性程度低，生長緩慢者可出現典型Cushing征，先于腫瘤的診斷。此病例患者雖明顯Cushing體貌，但無胸腺腫瘤引起的壓迫及侵犯鄰近組織結構的癥狀，多提示偏低惡性或良性病變。

異位ACTH綜合征的臨床表現多樣。此例患者除典型庫欣體貌外，還伴糖皮質激素升高引起諸多病理生理改變，如嚴重低血鉀、高鈉(皮質醇作用于腎集合管上皮細胞糖皮質激素受體促進鈉離子重吸收和鉀離子排泌),負氮平衡致肌酐尿酸下降、四肢消瘦（糖皮質激素促進蛋白質分解），高血糖（皮質醇刺激肝糖異生，抑制外周組織葡萄糖利用，刺激肝糖元合成），高血壓（機制不明，如皮質醇的鹽皮質激素樣作用，對心血管平滑肌的直接作用及對兒茶酚胺的“允許”作用增強），骨質疏松致明顯骨痛（病變多在中軸骨和肋骨），性格精神的改變(機制未明)，伴發肺部真菌感染（皮質醇的抗炎癥及免疫抑制作用），雄激素增多表現（ACTH刺激腎上腺雄激素分泌）[1]。甲狀腺功能減低可能為大量皮質醇抑制TRH的分泌，從而減少TSH的分泌，引起甲減。

異位ACTH綜合征實驗室診斷：血ACTH>200ng/L(65%),血皮質醇>35μg/dl,尿游離皮質醇>100μg/d,地塞米松8mg/d不能抑制ACTH、皮質醇分泌（但多數支氣管類癌可被抑制）。此病例血ACTH、血尿CORT均極其顯著的升高，完全失去晝夜節律性變化，且對大劑量外源激素抑制無反應，提示垂體本身無激素分泌亢進，且雙側腎上腺均勻增粗提示其解剖學改變多為繼發性而非腎上腺腫瘤，可高度懷疑異位腫瘤的存在。需作多部位腫瘤搜查，以胸部作為重點。但不是所有異位ACTH均有ACTH值的顯著增高，一部分病例ACTH值可處于正常上限或正常范圍，使診斷率降低，寧光認為可能與ACTH不耐熱，測值不穩有關；另外，血皮質醇抑制ACTH，當血皮質醇很高時，血ACTH處于正常上限即認為有所升高；其次是腫瘤隱性，進展慢，病程長達數年至十幾年，與垂體性和腎上腺皮質增生相混淆[4]。因此有明顯Cushing表現而未發現垂體瘤或腎上腺腺瘤，或垂體瘤伴腎上腺增生者，也應常規作胸部及其他部位腫瘤篩查。

明確異位ACTH綜合征定性診斷后，明確定位不一定容易，畢宇芳等報告17例中，明確定性而未明確定位者占53%[5]。常規作影像學檢查，必要時行靜脈插管多點取血尋找較高ACTH值,分別從巖下、甲狀腺、縱隔、氣管、胰腺、雙側腎靜脈出取血，利于定位[6]。例如：（1）為確定是否胸腺來源，應取巖部靜脈以排除垂體來源，但腫瘤分泌激素如存在間歇性，可使診斷復雜化[7]。（2）CRH刺激試驗亦常用于與Cushing病鑒別，異位者的ACTH無反應，Cushing病的ACTH有反應。（3）在采用兩側巖下竇取血法當時，聯合CRH和去氨加壓素的刺激試驗，可使敏感性增高，而特異性不會降低[8]。

手術切除為首選治療方案，由于胸腺瘤常出現解剖異常，其脂肪組織中可能含有異位胸腺組織，胸腔鏡手術雖然能切除胸腺瘤及大部分胸腺組織，但對胸腺上極的清除不夠徹底，遠期療效還未確定，因此開放式手術為首選[9]。此病例術后病檢示胸腺瘤，傾向A型。術后血ACTH短期內迅速下降，可有腎上腺皮質功能減退癥狀，可據實驗室檢查結合臨床表現給予適量皮質類固醇激素渡過腎上腺皮質危象，但皮質激素的補給不需超過兩周，或者也可能不需使用[10]。因腎上腺已明顯增生，可能出現術后皮質醇仍持續在較高水平，可考慮腎上腺部分切除術。對于未能發現原發灶者，可行雙腎上腺切除加皮質激素替代，或使用抑制皮質醇合成及分泌的藥物或糖皮質激素受體拮抗劑。

本報告除積累少見病案資料外，進一步梳理異位ACTH綜合征診斷思路。并提示臨床醫師：病員雖然有非常典型的庫欣綜合征，也可能為垂體軸外的腫瘤異常分泌激素引起，常規腫瘤篩查不能忽略，且在發現有皮質醇及ACTH異常升高時，尤其不能放過一絲的線索，未能明確者需長期隨訪。

1.史秩蘩主編.協和內分泌和代謝學[M].北京：科學出版社，1999.1112-1131.

2.Shah NA, Urusova IA, D'Agnolo A, Colquhoun SD et al.Primary hepatic carcinoid tumor presenting as Cushing's syndrome [J].Endocrinol Invest, 2007 Apr,30(4):327-33.

3.于心亞 毛樹森.胸腺類癌研究進展[J].罕少疾病雜志,2001,8(4):25-26.

4.寧光.異位ACTH綜合征研究進展[J].中國實用內科雜志,2006,26(22):1757-1759.

5.畢宇芳,寧光,等.17例異位ACTH綜合征的前瞻性研究[J].上海交通大學學報,2006,26(1):43-47.

6.史秩蘩,主編.協和內分泌和代謝學[M].北京：科學出版社，1999.1634.

7.張熙曾,主編.縱隔腫瘤學[M].北京：中國醫藥科技出版社,2003.104.

8.Tsagarakis,S, Vassiliadi,D et al.The Application of the Combined Corticot ropin-Releasing Hormone plus Desmopressin Stimulation during Petrosal Sinus Sampling Is Both Sensitive and Specific in Dif ferentiating Patients with Cushing's Disease from Patients with the Occul t Ectopic Adrenocorticot ropin Syndrome [J].Clinical Endocrinology & Metabolism,2007 June, 92(6):2080-2086.

9.廖振濤,曾顯波,于永軍.胸腺瘤合并重癥肌無力的治療[J].罕少疾病雜志,2010,17(6):28-29.

10.Hamid, Zulekha, Faas, Fred.Cyclical cushing's syndrome due to bronchial carcinoid: early diagnosis and prompt treatment [J].Endocrinologist, 2008 March/April,18(2):95-100.

Ectoptic ACTH Syndrome Due to Thymoma and Diagnostic Procedure

LI Ying, CAO Yi-rui.The People’s Hospital of Wenjiang Area，Chengdu Sicuan 611130,China

Here report a case of ectopic ACTH syndrome due to thymoma,and analyze the diagnostic procedure.This case contains typical clinical feature of Cushing’s syndrome with anomalism of pressure,electrolyte, gonadal hormone, blood glucose and hypoimmunity.Significant increasing of corticosteroid and ACTH prompt us to search ectopic oven,and then we find even hyperplasy of adrenal gland and neoplasm in the thymus.Biopsy confirms thymoma(tendency of type A) after resection of mediastinal neoplasm.

Cushing’s syndrome; ectopic ACTH syndrome; thymoma

R73

A

10.3969/j.issn.1009-3257.2011.05.005

李瑩，女，內科醫師，2006年畢業于四川大學華西醫學中心臨床醫學專業，畢業后于四川大學華西醫院參加住院醫師規范化培訓，后于成都市溫江區人民醫院內科工作。

李瑩

2011-05-31