聯合檢測血清和胸水中多項腫瘤標志物對良惡性胸水的鑒別診斷價值

岑 慧 ，李觀強 ，李 文 ，周愛蓮 ，張衛珍 ，許瑞環

1.深圳市龍崗區人民醫院呼吸內科，廣東深圳 518172；2.深圳市龍崗區人民醫院檢驗科，廣東深圳 518172；3.廣東醫學院附屬醫院呼吸內科，廣東湛江 524001；4.深圳市第五人民醫院呼吸內科，廣東深圳 518001；5.南方醫院呼吸內科，廣東廣州 510000；6.深圳市龍崗中心醫院檢驗科，廣東深圳 518116

胸腔積液是呼吸系統常見的臨床表現，滲出液常見病因 為結核和腫瘤。國內報道有20%～30%患者采用常規診斷方法不能明確胸腔積液的性質[1]。故如何提高診斷的敏感度、特異度和準確度，輔助臨床對良惡性胸腔積液進行鑒別診斷，是當前臨床和實驗室的熱點課題。目前，檢測血清中腫瘤標志物用于臨床鑒別診斷良惡性胸腔積液，但應用單一指標缺乏高敏感性及高特異性。為此，筆者通過聯合檢測血清和胸腔積液中多項腫瘤標志物，探討其對鑒別診斷良惡性胸腔積液的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年6月～2010年6月深圳市龍崗區人民醫院、深圳市第五人民醫院、廣東醫學院附屬醫院和廣州南方醫院呼吸內科住院患者79例。其中，惡性胸腔積液組肺癌患者47例，男29例，女18例；年齡55～78歲，中位年齡62歲；所有肺癌病例均為病理組織學證實的原發性肺癌患者，其中鱗癌22例，腺癌15例，小細胞未分化癌10例。良性胸腔積液組選擇32例確診為結核性胸膜炎的患者作對照，其中，男19例，女13例；年齡21～65歲，中位年齡46歲。所有結核性胸膜炎均根據影像學檢查、胸腔積液常規檢查、內科胸腔鏡直視下胸膜活檢術、抗結核試驗性治療以及臨床相關資料進行綜合分析確定診斷。

1.2 標本采集

血清：采取患者靜脈血4 ml，血凝后3 500 r/m離心，分離出血清，置于-20℃冰箱保存待測。胸腔積液：采集胸腔積液 5～10 ml，1 500 r/m 離心，分離出上清液，置于-20℃冰箱保存待測。

1.3 測定方法

組織多肽特異性抗原（TPS）由美國ADL公司生產，批號：H0079-02（血清），H0079-03（胸腔積液）；可溶性腫瘤壞死因子受體（sTNFR）由美國 ADL公司生產，批號：H0077-02（血清），H0077-03（胸腔積液）；惡性腫瘤特異性生長因子（TSGF）由美國ADL公司生產，批號：H0078-11（血清、胸腔積液）；癌胚抗原（CEA）由美國雅培公司生產，批號：79002JU01（血清、胸腔積液）；神經元特異性烯醇化酶（NSE）由德國羅氏公司生產，批號：15739601（血清、胸腔積液）；細胞角蛋白19片斷（CYFRA21-1）采用德國羅氏公司，批號：15670307（血清、胸腔積液）。均采用酶聯免疫吸附試驗進行定量測定。嚴格按試劑盒說明進行操作。

應用試驗中的測定值計算不同臨界點時的敏感度和特異度，以敏感度為Y軸、1-特異度為X軸做受試者工作特性曲線（ROC曲線），確定敏感度和特異度的最佳平衡點所對應的ROC曲線上左上角值，以該點的對應值作為診斷惡性胸腔積液的最佳臨界值。

比 較 血 清 和 胸 腔 積 液 TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1單項或聯合檢測在肺癌組、結核組診斷中的敏感度、特異度、準確度、Youden指數；對血清和胸腔積液TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1 單項或聯合檢測（分別按平行試驗及序列試驗進行分析）診斷惡性胸腔積液的臨床價值進行評估；并對血清及胸腔積液TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1在各組的檢測結果進行比較。

1.4 統計學方法

計量資料用均數±標準差（x±s）表示，因數據經正態性檢驗均呈非正態分布，兩組間顯著性檢驗用成組設計兩樣本比較的秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清各指標檢測結果

血清 TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1 在兩組的檢測結果比較，見表1。

2.2 胸腔積液各指標檢測結果

胸腔積液 TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1 在兩組的檢測結果比較，見表2。

表 1 兩組血清 TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1 的檢測結果比較（x±s）

表 2 兩組胸腔積液 TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1 的檢測結果比較（x±s）

2.3 血清或胸腔積液各指標單項陽性診斷價值

血清或胸腔積液 TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1單項陽性對良惡性胸腔積液的診斷價值，見表3。

2.4 聯合檢測診斷價值

平行試驗及序列試驗檢測血清及胸腔積液TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1對良惡性胸腔積液的診斷價值，見表 4。

3 討論

本研究結果顯示，惡性胸腔積液患者血清及胸腔積液中腫瘤標志物 TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1 均較良性胸腔積液患者高。提示惡性腫瘤病變時，腫瘤標志物TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1 明顯升高，檢測該六項腫瘤標志物對鑒別良惡性胸腔積液有一定的意義。

單項檢測指標中，無論是血清或胸腔積液均以CEA敏感度、特異度、診斷準確度、Youden指數最高，與文獻報道一致[2-3]。CEA是具有代表性的腫瘤標志物，是腫瘤細胞自身產生的物質，正常細胞和某些良性疾病包括結核只能少量合成或分泌，當細胞惡變時，細胞內的構成發生改變，產生并分泌CEA，可使胸腔積液中CEA含量異常升高，故檢測胸腔積液中CEA含量可用于良惡性胸腔積液的鑒別診斷。由于胸腔積液中CEA水平對肺癌診斷的敏感度和特異度較高，操作簡便，因此是是目前診斷特異性較好，應用最廣泛的標志物[4]。Nadrous等[5]對207例胸腔積液患者的積液CEA檢測報道，惡性胸腔積液特異度>97%。本研究結果顯示，血清CEA對于兩組患者假陽性為15.6%，胸腔積液CEA對于兩組患者假陽性為21.9%。提示應注意CEA檢測的假陽性可能。國外文獻報道[6]檢測654例良、惡性胸腔積液患者，CEA以5μg/L為界，有13.8%的良性胸腔積液中CEA水平升高。

表3 血清或胸腔積液 TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1單項陽性對良惡性胸腔積液的診斷價值

表4 聯合檢測血清及胸腔積液六項指標對良惡性胸腔積液的診斷價值

目前，關于聯合檢測血清和胸腔積液中腫瘤標志物對良惡性胸腔積液的鑒別診斷價值方面的研究較多。但存在以下不足：①陽性界值的認定多以試劑盒說明或正常人參考值，這樣可導致陽性界值的偏差；而陽性界值直接影響對診斷指標診斷價值的評價；②僅僅以平行試驗方法對結果進行判斷，根據統計學知識，可以知道平行試驗方法可以提高診斷敏感度，而特異度卻相對降低。筆者以受試者工作特性曲線（ROC曲線），確定敏感度和特異度的最佳平衡點，以該點的對應值作為診斷惡性胸腔積液的最佳臨界值，對于陽性界值的認定有客觀依據；同時，筆者分別按平行試驗及序列試驗進行分析，更有利于綜合評價檢測指標的診斷價值。

本研究結果顯示，就檢測單項腫瘤標志物來說，同時檢測血清及胸腔積液中的腫瘤標志物，如平行試驗（血清或胸腔積液6項指標任一項陽性），診斷敏感度為95.7%，較應用單一指標高（單一指標診斷敏感度最高為血清CEA的72.3%）；雖然，診斷特異性降低為59.4%，但診斷準確度為81.0%，Youden指數為0.6；說明聯合檢測（平行試驗）6項腫瘤標志物 TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1，能提高陽性率，提高診斷準確度，減少漏診率。文獻報道[7]，胸腔積液癌細胞檢查、胸膜活檢、纖維支氣管鏡（纖支鏡）檢查的陽性率分別為41.6%、37.8%、43.8%，3者聯合檢查的陽性率為70.9%，因此，筆者認為，應提高檢測陽性率減少漏診，避免將惡性胸腔積液誤診為結核性胸腔積液而誤治。聯合檢測如序列試驗（血清及胸腔積液6項指標同時陽性），診斷特異度為93.8%，較檢測單一指標明顯提高。國內文獻報道也支持本實驗結論[8-9]。血清及胸腔積液中腫瘤標志物 TPS、sTNFR、TSGF、CEA、NSE、CYFRA21-1的臨床檢測操作相對簡便，費用相對不高，因此，值得臨床特別是還沒有條件開展內科胸腔鏡等檢查診斷手段的基層醫院推廣應用。

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