新型含1H-吡唑的新型雙雜環化合物的合成

樂毅成 劉相乾

（中國船舶重工集團公司第七一二研究所，武漢 430064）

1 引言

吡唑類雜環化合物是一類具有廣泛生理活性的化合物。該類化合物在殺菌、殺蟲、除草和植物生長調節等方面表現出優良的特性[1～3]，還具有抗感染、抗病毒、抗焦慮、抗癌、止痛等活性[4,5]，而且因其高效、低毒以及吡唑環上取代基可以多方位地變換，在農藥和醫藥方面有著廣泛的應用。吡唑類結構作為一種重要的活性結構單元，日益成為雜環化學研究的熱門課題之一[6，7]。近年來，對含吡唑環的雙雜環化合物的研究已經成為藥物及新農藥創制的熱點，國內外報道了一系列吡唑與雜環是通過亞甲基[4]、砜基[5]等基團連接形成含吡唑雙雜環、吡唑與雜環直接連接形成的含吡唑雙雜環化合物[8]。本文合成了兩個新型含有 1H-吡唑的雙雜環化合物，它們的結構通過1HNMR、MS以及 IR證實。具體的合成路線如下：

2 實驗部分

2.1 儀器和試劑

X-4數字顯示顯微熔點儀；Nexus型FT-IR紅外光譜儀測定(KBr壓片法)；Trace MS 2000GC/MS型質譜儀；Mercury VX-400 MHz型超導核磁共振儀（TMS為內標、CDCl3或者DMSO-d6為溶劑）。所有試劑均為市售分析純試劑或者化學純。

2.2 乙酰乙酸乙酯鈉鹽(2)的制備

在50 mL無水乙醇中加入0.1 mol 金屬鈉，約10 min溶解完畢，冷卻到室溫后，迅速加入0.1 mol乙酰乙酸乙酯。室溫攪拌2 h后，于30～40oC下減壓蒸除乙醇，蒸干后加入20 mL甲苯，振搖成懸濁液。再次減壓濃縮，得到白色固體。然后加入50 mL無水THF，攪拌成懸濁液。

2.3 芳甲酰乙酸乙酯(4)的制備

在上述懸濁液中1 h 內緩慢滴加溶于30 mL THF的芳甲酰氯(0.1 mol)溶液，室溫攪拌過夜，繼續回流1 h后冷卻至40oC，迅速加入0.3 mol NH4Cl和0.1 mol NH3的80 mL水溶液，在40～50oC下強烈振搖30 min后，冰浴下迅速冷卻，減壓蒸除大部分THF，用CHCl3萃取，無水Na2SO4干燥，硅膠柱層析(V石油醚:V乙酸乙酯= 4:1)。 4a: 收率84%；1H NMR (CDCl3)δ：1.23(t，3H，CH3)，3.93(s，2H，CH2)，4.16(q， 2H，CH2Me)，7.3～7.9(m，5H，PhH)；EI-MS：m/z 192(M+，14)。4b: 收率81%；1H NMR (CDCl3)δ：1.24(t，3H，CH3)， 3.84(s，2H，CH2)，4.14(q，2H，CH2Me)，5.91(s，2H，OCH2O)，6.7～7.5(m，3H，ArH)；EI-MS: m/z 236(M+，41)。

2.4 2，3-二芳甲?；?1，4-丁二酸二乙酯(5)制備

0.01 mol 化合物4，加入溶有等量金屬鈉的20 mL 無水乙醇溶液中，攪拌2～3 h，室溫下減壓除去乙醇得白色粉末狀固體，加入20 mL無水乙醚，攪拌成懸濁液，將1 L 含有0.01 mol 碘的THF溶液滴加到反應器中，滴加完畢，繼續攪拌2～3 h，減壓蒸除溶劑，得淺黃色粘稠狀物，薄層檢測為一單點，收率99%。5a：IR(KBr)v/cm-1：3080，2580，1730，1650，1600；1H NMR (CDCl3)δ：0.99(t，6H，CH3)，3.95(q，4H，CH2Me)，5.51(s，2H，CH)，6.8～7.9(m，10H，PhH)；EIMS：m/z 382； 5b：IR(KBr)v/cm-1：3070，2570，1720，1660，1590；1H NMR (CDCl3)δ：0.97(t，6H，CH3)，4.11(q，4H，CH2Me)，5.51(s，2H，CH)， 5.96(s，4H，OCH2O)，6.7～7.5(m，6H，ArH)；EI-MS：m/z 471。

2.5 4-(5-羥基-3-芳基-1H-吡唑-4-基)-3-芳基-1H-吡唑-5-醇(6)的合成

100 mL的裝有0.0075 mol化合物5的圓底燒瓶中加入25 mL乙醇，0.017 mol 85%水合肼。該混合物在0oC下攪拌反應2小時，然后加熱回流攪拌2小時，冰水冷卻，過濾，用少量乙醇洗滌，干燥得白色固體。6a: 收率84%。m.p.＞300oC(dec)；IR(KBr)v/cm-1：3340，3120，1596，1400，765；1H NMR (DMSO-d6)δ： 12.0(S，1H ， NH)，9.85(S，1H，OH)，7.45(s，2H, CH)，7.19～7.29(m，10H，PhH)；EI-MS：m/z 318。6b: 收率81% 。 m.p.＞300(dec)； IR(KBr)v/cm-1： 3311 ，3121，1501，1484，1243，1041，934；1H NMR(DMSO-d6)δ：12.0(S，1H，NH)，9.65(S，1H，OH)，6.97～6.94(m，6H, ArH)，5.97(s，4H，OCH2O)；EI-MS：m/z 407[M+H]+。

3 結果與討論

乙酰乙酸乙酯轉化成為鈉鹽后，減壓除去大部分乙醇后再加入甲苯濃縮，借助共沸蒸餾除盡殘留的乙醇，這樣既可近于定量地得到純凈的乙酰乙酸乙酯鈉鹽，又可防止下一步反應中酰氯與殘存的乙醇生成羧酸乙酯副產物。

乙酰乙酸乙酯鈉鹽在與酰氯在無水THF介質中反應之后，生成的化合物3可以不經過分離，直接進行乙?；?，同時由于NH3/NH4Cl的水溶液能夠與THF混溶成均相，從而使消除乙?；菀住?/p>

β-酮酸酯在乙醇鈉/碘的作用下實現二聚偶聯反應得到1，4-二酮化合物反應進行得十分完全，產物不用柱分離，只需用一短柱除去產物中的雜質，無需分離精制即可以用于下一步與水合肼的反應，反應后的混合物用冰水冷卻、過濾以及少量乙醇洗滌干燥即可得到極純目標產物。

[1]朱萬仁, 胡培植, 李美英等. 新型 2, 6-雙(3, 5-二取代吡唑基-1-羰基)吡啶的合成[J]. 有機化學, 2004(24).

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[3]趙衛光, 李正名, 袁平偉等. 3-甲基-4-乙氧基(二乙氨基)羰基-1H-吡唑衍生物的合成及其生物活性[J].有機化學, 2001, 21(8): 593-598.

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[8]胡利明, 李學恕, 陳致遠等. 含1H-吡唑和噻（二）唑的新型雙雜環化合物的合成及其生物活性[J]. 有機化學, 2003, 23 (10)：1131-1134.