SLC26A4基因突變致前庭水管擴大家系分析

張帥 張官萍 陸釗群 袁佛良 魏凡欽

SLC26A4基因突變致前庭水管擴大家系分析

張帥1張官萍1陸釗群1袁佛良1魏凡欽1

目的 探討SLC26A4基因突變與家系前庭水管擴大的相關性。方法 回顧性分析一個前庭水管擴大（enlarge vestibular aqueduct，EVA）家系的臨床特征和基因檢測結果及相關的聽力學和影像學檢查結果。結果先證者的母親發生基因突變的位點IVS7－2 A＞G是較常見的SLC26A4突變，父親的1160C＞T位點突變較為罕見；家系中1例患兒為雙側大前庭水管綜合征，另1例患兒為雙側大前庭水管綜合征伴內耳Mondini畸形，第三個孩子攜帶母親的SLC26A4的突變基因，未表現出臨床癥狀。結論 該家系SLC26A4基因突變為雜合突變，符合常染色體隱形遺傳機制，導致Mondini畸形的突變位點還需進一步探索。

前庭水管擴大； Mondini畸形； 基因

前庭水管擴大（enlarge vestibular aqueduct，EVA）是內耳最常見的畸形，此種畸形在先天性聾患者中占5%～10%［1］，具有家族聚集性。現報道一典型前庭水管擴大家系的臨床特征和基因型檢測結果。

1 臨床資料

1.1 家系資料 接受檢測的家系成員共8人，包括先證者的父母，3個孩子（按出生順序分別為病例1～3），母親的弟弟、弟媳、妹妹，其中2個孩子被確診為雙側前庭水管擴大致雙耳聽力下降，余成員聽力正常。

母親孕育病例3后自愿要求行聾病基因產前診斷，簽署聾病基因產前診斷知情同意書后，于妊娠8月時行超聲引導下羊水穿刺抽取羊水，并抽取病例1、2，父母以及母親的妹妹等人的外周血各3 ml送至北京解放軍總醫院進行GJB2基因全序列檢測、SLC26A4基因IVS7－2A＞G突變檢測，以及線粒體基因1 494和1 555位點檢測。

病例3出生后采集外周血，和母親的弟弟、弟媳外周血各3 ml，送至中山大學附屬第二人民醫院行遺傳性聾基因檢測。父親有一個妹妹，已有三個子女，均為正常，拒絕檢查。基因檢測結果如下：

圖1 家系成員基因檢測結果

所有成員均未發現GJB2基因致病突變，未發現線粒體基因1494及1555位點突變。PDS基因全序列分析：病例1和病例2均為IVS7－2A＞G／1160C＞T復合雜合突變，父親為1160C＞T雜合突變，母親為IVS7－2A＞G雜合突變，母親的弟弟為IVS7－2 A＞G雜合突變，母親的弟媳和妹妹未發現基因突變。

病例3羊水穿刺及出生后基因檢測均顯示胎兒的基因型與母親相同，為IVS7－2A＞G雜合突變。病例3基因檢測結果由于疑有母體血污染羊水，不能排除病例3羊水被母親血液污染的可能性。

1.2 病例資料 對病例1～3進行聽力學檢查，包括聲導抗、ABR、以線性調頻信號（chirp）為刺激聲的聽性穩態反應（ASSR，簡稱Chirp－ASSR）以及顳骨薄層CT檢查。

病例1，為先證者，女，2005年10月21日出生，出生時對聲音反應良好，2歲左右一次顱腦外傷后家長發現其對聲音反應變差，未予重視，3歲時仍不能說話，來中山大學附屬第六醫院行聽力學、影像學等檢查。2010年2月4日行Chirp－ASSR檢查，發現右耳所有頻率對任何強度均無反應，左耳500 Hz反應閾為95 d B n HL，1 000 Hz為100 dB n HL，2 000 Hz為100 d B n HL，4 000 Hz無反應（圖2）。短聲ABR檢查發現雙耳最大輸出強度均不能引出可辨認波形。2010年5月14日行人工耳蝸植入術前行小兒行為測聽，示雙耳極重度聽力損失，均有殘余聽力，雙耳500 Hz處氣骨導差疑為振動覺（圖3）。顳骨CT發現雙側前庭水管擴大，寬約2.7 cm，并伴有雙側內耳Mondini畸形（圖4、5）。

圖2 病例1的Chirp－ASSR結果

圖3 病例1的小兒行為測聽結果

圖4 病例1顳骨薄層CT，箭頭示雙耳蝸Mondini畸形

圖5 病例1顳骨薄層CT，箭頭示前庭水管擴大

圖6 病例2的Chirp－ASSR檢測結果

病例2，男，2008年1月1日出生，出生時對聲音反應良好，1歲4個月時家長發現其對聲音反應變差。在我院檢查，聲導抗示雙耳同側、對側聲反射均不能引出，短聲ABR反應閾右耳85 dB HL，左耳65 d B HL。2009年11月13日行Chirp－ASSR檢查示，右耳500 Hz反應閾為65 dB n HL，1 000 Hz為80 d B n HL，2 000、4 000 Hz無反應，左耳在500、1 000、2 000，4 000 Hz反應閾分別為60、65、65、65 d B n HL（圖6），短聲ABR左耳反應閾為90 dB n HL，右耳未引出可辨認波形。顳骨薄層CT檢查提示雙側前庭水管擴大，寬約1.8 cm，管腔深達總腳深度（圖7）。診斷為雙側大前庭水管綜合征。先后驗配右耳超大功率助聽器，左耳大功率助聽器，配合語訓，定期行兒童言語測試評估療效。隨訪過程中患兒多次上呼吸道感染導致分泌性中耳炎造成聽力不穩定，對癥治療后，聽力可恢復到發病前水平。

圖7 病例2顳骨薄層CT，箭頭示前庭水管擴大

病例3，2009年8月7日出生。出生后對聲音反應良好，2月齡時在我院行聽力檢查，Chirp－ASSR結果示雙耳反應閾除500 Hz在25 d B n HL外，其余頻率均在0～5 dB n HL（圖8），短聲ABR右耳反應閾為25 d B n HL，左耳為35 d B n HL。胎齡8月和出生2月齡時接受基因學診斷。暫未行影像學檢查。

圖8 病例3的Chirp－ASSR檢測結果

2 討論

Valvassori等［1］用X線體層攝影對大前庭水管綜合征的定義為從半規管總腳到前庭水管外口的1／2處直徑≥1.5 mm，現被廣泛接受。本研究中病例1和病例2顳骨薄層CT掃描提示前庭水管明顯擴大，分別為2.7和1.8 cm，結合兩者的臨床癥狀，診斷并不困難。

SLC26 A4基因突變類型多種多樣［2］，有純合突變、復合雜合突變以及單一的雜合突變等。本研究的家系中兩例聾兒均為復合雜合突變，父母為單一的雜合突變。母親發生突變的位點IVS7－2A＞G是目前發現的在東亞人中最常見的SLC26A4基因突變［2，3］；父親的1160C＞T位點突變較為罕見，第一次報道是2005年在臺灣的前庭大水管患者群中發現［4］，目前在國外尚未見報道。

本研究根據影像學和基因檢測結果分析，病例1與病例2都有前庭水管擴大，病例1還伴有雙側內耳Mondini畸形。病例1與病例2的GJB2基因、線粒體基因1 494及1 555位點正常，PDS基因全序列分析均為IVS7－2A＞G／1160C＞T復合雜合突變，提示引起耳蝸Mondini畸形的突變位點可能并沒有位于PDS基因、GJB2基因或線粒體基因上。

本研究結果進一步證實前庭水管擴大是一種常染色體隱性遺傳性疾病，父母對病例1、2耳聾發病的遺傳作用相同。因此，有必要通過產前基因診斷指導生育，以避免再次生育聾兒。病例3有50%的幾率攜帶有致病突變基因。故建議病例1～3將來婚配時應對其配偶進行相應位點基因檢測，以預防其生育耳聾后代。

1 Valvassori GE，Clemis JD.The large vestibular aqueduct syndrome［J］.Laryngoscope，1978，88：723.

2 趙亞麗，王秋菊，李慶忠，等。95例前庭水管擴大核心家系SLC26A4基因特異突變圖譜［J］.聽力學及言語疾病雜志，2008，16：171.

3 Park HJ，Lee SJ，Jin HS，et al.Genetic basis of hearing loss associated with enlarged vestibular aqueducts in Koreans［J］.Clin Genet，2005，67：160.

4 Wu CC，Yeh TH，Chen PJ，et al.Prevalent SLC26A4 mutations in patients with enlarged vestibular aqueduct and／or Mondini dysplasia：A unique spectrum of mutations in Taiwan，including a frequent founder mutation［J］.Laryngoscope，2005，115：1 060.

（2010－10－13收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006－7299.2011.05.025

R764.7＋3

A

1006－7299（2011）05－0468－03

1 中山大學附屬第六醫院耳鼻咽喉頭頸外科（廣州 510655）

張官萍（Email：zgp401826＠yahoo.com.cn）