辛伐他汀對慢性心力衰竭患者血清對氧磷酶-1及氧化應激水平的影響

谷藏言 尚占鐸 王 帥 韓 華 陳居奎 田惠玉

(河北省辛集市第一醫院ICU，河北 辛集 052360)

辛伐他汀對慢性心力衰竭患者血清對氧磷酶-1及氧化應激水平的影響

谷藏言 尚占鐸1王 帥 韓 華 陳居奎1田惠玉2

(河北省辛集市第一醫院ICU，河北 辛集 052360)

目的 探討辛伐他汀對慢性心力衰竭患者血清對氧磷酶-1及氧化應激水平的影響。方法選擇慢性心力衰竭、心功能Ⅳ級患者80例，隨機分為對照組(40例)和治療組(40例)，對照組給予常規三聯基礎療法，治療組在對照組治療基礎上給予辛伐他汀20 mg，每日1次口服，2組均治療28 d。另選擇同期體檢正常者30例為正常對照組。觀察對氧磷酶-1(PON-1)、總抗氧化物(TAS)及過氧化脂質(LPO)水平變化。結果 治療組和對照組治療前血清PON-1及TAS較正常對照組明顯降低，LPO明顯升高，組間比較差異有統計學意義(P＜0.05);2組治療后血清PON-1及TAS水平均升高，LPO水平均下降，與本組治療前比較差異有統計學意義(P＜0.05);2組治療后治療組血清PON-1及TAS升高水平與LPO下降水平均優于對照組，組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)。結論 辛伐他汀可以提高血清對氧磷酶-1的水平，調節機體的氧化應激水平，改善慢性心力衰竭的預后。

心力衰竭;慢性病;對氧磷酶-1

慢性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)作為各種心臟病的終末階段，嚴重威脅著患者生活質量和生命健康，因此積極有效的干預對改善患者預后有重大意義。越來越多證據顯示，對氧磷酶-1(paraoxonase-1，PON-1)可以降低脂蛋白和細胞上氧化脂質的生物學活性，在體內具有抗氧化和抗炎作用［1］。現代研究表明，PON-1活性降低和氧化應激增強與心血管疾病密切相關。總抗氧化物(total antioxidant status，TAS)反應機體抗氧化能力，過氧化脂質(lipid hydroperoxide，LPO)反應機體氧化應激狀態，二者共同反應機體的氧化應激水平。辛伐他汀除具有調脂作用之外，還具有抑制炎性反應、調節免疫功能、抗氧化、改善內皮功能、調節神經體液反射、抗心室重構等心血管系統多效性作用［2］，但是否對血清PON-1及氧化應激水平變化產生影響，目前研究尚少。2008-06—2009-06，我們采用辛伐他汀聯合三聯基礎治療CHF患者40例，并與常規三聯基礎治療40例及同期體檢正常者30例對照組觀察，探討辛伐他汀對CHF患者血清PON-1、TAS及LPO水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例CHF患者均為我院內科住院患者，隨機分為2組。治療組40例，男21例，女19例;年齡44～72歲，平均(58.9±9.7)歲;病程 6～17年，平均(9.0±6.5)年;原發病:原發性高血壓 13例，冠心病 19例，風濕性心臟病8例。對照組40例，男23例，女17例;年齡45～67歲，平均(57.6±8.5)歲;病程5～18年，平均(10.0±5.4)年;原發病:原發性高血壓11例，冠心病 20例，風濕性心臟病9例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。另外選擇本院同期體檢正常者30例作正常組，男18例，女12例;年齡44～72歲，平均(59.1 ±8.2)歲。

1.2 診斷及排除標準 依據“慢性心力衰竭診斷治療指南”［3］確診，且心功能按美國紐約心臟病學會(NYHA)分級標準［3］為Ⅳ級者。排除3個月內腦血管意外、嚴重肝腎疾病、急性心肌梗死、肺栓塞、感染性疾病、原發性醛固酮增多癥、甲狀腺功能亢進及腫瘤等患者。

1.3 治療方法 對照組予常規三聯基礎治療，包括血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、利尿劑及洋地黃類制劑。治療組在對照組治療基礎上加辛伐他汀片(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20010676)20 mg，每日1次口服。2組均連續治療28 d。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 儀器及試劑 PON-1、TAS及LPO試劑盒(96人份，南京建成生物研究所)，離心機B600A(保定白洋淀離心機廠)，電熱恒溫水浴箱(北京DR-HW-I型)，紫外線可見分光光度計(北京TU-1800PC型)，全自動生化分析儀(美國產Backman DXC800)，辛伐他汀。

1.4.2 血清標本采集及檢測 所有CHF患者均于治療前后、正常組于入選后次日隔夜空腹取外周靜脈血10 mL，置于密閉干燥管中，注入10%乙二胺四乙酸二鈉30 μL和抑肽酶 40 μL，混勻，2 h內于 4 ℃、3 000 r/min離心10 min，分離血清，立即凍存于-80℃低溫冰箱中備用。用分光光度法測定對硝基酚(黃色化合物，在412 nm處有吸收峰)的生成量，反映PON-1的活性水平;TAS全自動生化分析儀檢測;LPO采用氧化亞鐵-二甲酚橙分析法(FOX方法)進行檢測。

1.5 統計學方法 采用SPSS 11.5統計學軟件，計量資料用均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗。

2 結果

3組PON-1、TAS及LPO水平變化比較見表1。

表13 組PON-1、TAS及LPO水平變化比較±s

表13 組PON-1、TAS及LPO水平變化比較±s

與正常組比較，*P ＜0.05;與本組治療前比較，△P ＜0.05;與對照組治療后比較，#P ＜0.05

治療組(n=40)治療前 治療后 治療前 治療后 正常組(n=30)對照組(n=40)PON-1(U/L) 172.93 ±16.34* 224.54 ±13.52△# 167.91 ±15.89* 185.56 ±14.53△291.09 ±32.40 TAS(mmol/L) 1.12 ±0.09* 1.48 ±0.07△# 1.01 ±0.07* 1.21 ±0.05△ 1.64 ±0.08 LPO(mmol/L) 6.96 ±0.86* 4.05 ±0.36△# 6.74 ±0.64* 5.43 ±0.65△3.87 ±0.56

由表1可見，2組治療前PON-1、TAS及LPO水平與正常組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。2組治療后PON-1、TAS及LPO水平與本組治療前比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，且2組治療后組間比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，治療組改善優于對照組。

3 討論

CHF是一種復雜的臨床癥狀群，為各種心臟病的嚴重階段，發病率高，危害性大，預后不良。氧化應激是指機體活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)產生過多或清除能力下降，氧化系統和抗氧化系統失衡，從而導致潛在性損傷的病理過程［4］。氧化應激主要通過氧化作用誘導血管基因表達，促進局部炎癥反應和細胞增殖，從多方面參與動脈粥樣硬化及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發生與發展。長時間心肌缺血缺氧時，腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)生成減少，細胞內鈣離子(Ca2+)超載，單電子還原生成氧自由基增多;神經內分泌激活，兒茶酚胺產生增加，自氧化產生大量ROS;ATP降解產物增多，Ca2+依賴性蛋白水解酶激活，最終產生大量氧陰離子(O2-)。ROS的大量產生直接損傷心肌細胞及其超微結構，破壞膜完整性，從而心肌舒縮功能障礙［5-6］，影響心力衰竭的發生發展。現代研究表明，心力衰竭伴隨著氧化應激水平升高，二者呈正相關［7］。

PON-1又稱芳香基二烷基磷酸酯酶(aryldial-kylphosphate)，是高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)的重要組成部分，主要在肝臟合成，能水解有機磷酸鹽、芳香酯、內酯以及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)中脂質過氧化物等多種底物［8］。現代研究證實，PON-1可通過抑制HDLC脂質過氧化，抑制泡沫細胞及粥樣斑塊的形成［9］，減少巨噬細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶亞基p47phox向細胞膜易位，抑制NADPH氧化酶活性，減弱巨噬細胞釋放氧自由基和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的能力［10］等機制降低機體氧化應激水平。氧化應激水平增強可減弱PON-1活性，二者相互作用，影響心力衰竭的發生發展。

辛伐他汀是甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，不僅可以降低血清中膽固醇，尚具有降低金屬蛋白酶活力、抗感染、提高一氧化氮(NO)生物利用度、修復受損血管內皮、抗血栓、改善纖溶和神經保護等多效性作用［11］。動物實驗研究表明，他汀類藥物能夠減少三磷酸鳥苷結合蛋白的異戊烯化，減少血管平滑肌和心肌細胞中NADPH氧化酶相關的ROS產生，從而減輕氧化應激反應，對心肌細胞有保護作用［12］。

本研究結果顯示，CHF患者血清PON-1及TAS水平明顯降低，LPO水平明顯升高，應用辛伐他汀治療后，患者血清PON-1及TAS水平升高，LPO水平下降，提示CHF患者機體處于氧化反應增強狀態，而辛伐他丁可以提高機體的抗氧化能力。大量的LPO及ROS可以不斷地加速心力衰竭的進展，而他汀類藥物通過其升高血清PON-1水平、降低氧化反應來阻止 ROS的產生，從而改善心功能［13］。

［1］Aviram M，Rosenblat M.Paraoxonase 1，2，and 3，oxidative stress，and macrophage foam cell formation during atherosclerosis development［J］.Free Radic Biol Med，2004，37(9):1304-1316.

［2］Shanes JG，Minadeo KN，Moret A，et al.Statin therapy in heart failure:Prognostic effects and potential mechanisms［J］.Am Heart J，2007，154(4):617-623.

［3］中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(12):1076-1095.

［4］李鵬.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病氧化應激與抗氧化治療研究進展［J］.醫學綜述，2009，15(10):1476-1479.

［5］Khatri JJ，Johnson C，Magid R，et al.Vascular oxidant stress enhances progression and angiogenesis of experimental atheroma［J］.Circulation，2004，109(4):520-525.

［6］羅義，查道剛，黃曉波，等.心肌頓抑中的氧化應激作用及氨基胍干預的效果［J］.中華高血壓雜志，2007，15(8):670-674.

［7］閻書彩，田惠玉，連曉芳，等.血漿B型腦鈉肽和氧化應激水平變化與慢性心力衰竭嚴重程度相關性的研究［J］.河北醫藥，2010，32(6):669-670.

［8］Thomàs-MoyàE，Nadal-Casellas A，Gianotti M，et al.Timedependent modulation of rat serum paraoxonase 1 activity by fasting［J］.Pflugers Arch，2007，453(6):831-837.

［9］Rosenblat M，Hayek T，Aviram M.Anti-oxidative effects of pomegranate juice(PJ)consumption by diabetic patients on serum and on macrophages［J］.Atherosclerosis，2006，187(2):363-371.

［10］Hayek T，Kaplan M，Kerry R，et al.Macrophage NADPH oxidase activation，impaired cholesterol fluxes，and increased cholesterol biosynthesis in diabetic mice:a stimulatory role for D-glucose［J］.Atherosclerosis，2007，195(2):277-286.

［11］趙紅寧，劉英.辛伐他汀對短暫性腦缺血發作患者頸動脈粥樣硬化斑塊和血脂的影響［J］.華北國防醫藥，2009，21(2):31-33.

［12］Franzoni F，Quinones-Galvan A，Regoli F，et al.A Comparative study of the in vitro antioxidant activity of statins［J］.Int J Cardiol，2003，90(2-3):317-321.

［13］常廣磊，張冬穎，劉劍.他汀類藥物治療慢性心力衰竭的研究進展［J］.心血管病學進展，2009，30(3):518-521.

Effect of Simvastatin on serum paraoxonase-1 and oxidative stress levels in patients with chronic heart fail-ure

GU Cangyan*，SHANG Zhanduo，WANG Shuai，et al.*ICU，First Hospital of Xinji City，Hebei，Xinji052360

ObjectiveTo investigate the effect of Simvastatin on serum paraoxonase-1 and oxidative stress levels in patients with chronic heart failure.Methods80 chronic heart failure patients with cardiac function gradeⅣ were randomly divided into control group(n=40)and treatment group(n=40).The control group

of conventional triple basic therapy.Patients in treatment group were treated by Simvastatin，20 mg，once a day on the basis of treatment of control group.The course was 2 days in two groups.30 healthy volunteers at the same period were selected as normal control group.Serum paraoxonase-1(PON-1)was measured by spectrophotometry.Total antioxidant status(TAS)was detected by automated analyzer.Lipid peroxide(LPO)was measured by FOX before and after treatment.ResultsSerum PON-1 and TAS in treatment group and control group were lower than those in normal control group before treatment(P＜0.05).The level of LPO was higher(P＜0.05).The levels of serum PON-1 and TAS after treatment were increased as compared with those before treatment in treatment group and control group(P＜0.05).LPO was decreased after treatment(P＜0.05).The improvement of levels of PON-1，TAS and LPO in treatment group were superior to those in control group(P＜0.05).ConclusionSimvastatin may increase the level of serum paraoxonase-1，regulate the body＇s oxidative stress level，and improve the prognosis of chronic heart failure.

Myocardial failure;Chronic disease;Paraoxonase-1

R541.61;R345.61;R977.3

A

1002-2619(2011)11-1752-03

1 河北省辛集市第一醫院內科，河北 辛集 052360

2 河北醫科大學第一醫院ICU，河北 石家莊 050031

谷藏言(1966—)，女，副主任醫師，碩士。從事內科臨床工作。

2011-09-02)