非透明質酸類皮膚軟組織填充劑及其研究進展

李 蠡，楊蓉婭

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非透明質酸類皮膚軟組織填充劑及其研究進展

李 蠡，楊蓉婭

隨著透明質酸類軟組織填充劑在世界各地廣泛應用之際，其他非透明質酸類填充材料在臨床應用及研究中顯示出的獨特優點亦受到新的關注。本文將對非透明質酸類填充材料的研發歷史、理化特性以及臨床應用研究進展做一介紹。

非透明質酸類；皮膚軟組織填充；永久性及非永久性

上世紀80年代左右美國皮膚科醫師最早應用的牛膠原皮膚軟組織填充劑分別是Zyderm（1977 ）和Zyplast（1979），由于其帶來的令人印象深刻的美容效果而成為多年來皮膚軟組織填充的金標準[1]。隨著人類來源的CosmoDerm 和 CosmoPlast等新型填充劑的出現使得皮膚軟組織填充領域有了更加明顯的突破。現將美國應用的一種最新的膠原類填充劑Evolence和兩種半永久性填充劑Radiesse 和Sculptra，一種永久性填充劑ArteFill等產品的理化性質、重要特性及臨床應用研究進展等介紹如下。

1 理想的填充劑

理想的注射用軟組織填充材料必須符合下列特征：易于注射，可重復注射，效果持久，求美者及醫生均滿意，效果可持續1～2年；注射時無明顯疼痛感；無過敏反應，注射前無需皮膚敏感試驗；無致癌性；注射后無遷移性；不良反應較低，不導致傳染性疾病；產品儲存期限較長；可降解吸收；價位合理[2]。目前FDA批準的這些填充劑也只具備了這些條件中的一部分。

2 常用非透明質酸類皮膚軟組織填充劑

2.1 膠原

膠原是具有三螺旋結構的蛋白質，占機體組成蛋白質的25%；廣泛應用于真皮填充，是一種可降解和吸收的生物衍生材料。1977年，注射性膠原首次應用于矯治面部細小皺紋和輪廓畸形。1981年，從牛的皮膚經化學處理后提取的膠原纖維懸浮液，一系列高純度的可注射牛膠原Zyderm I、Zyderm II、Zyplast相繼問世。它們均為無菌的纖維狀牛膠原，能在4℃貯存，作為軟組織填充物已成功應用了很多年。1981年，Zyderm I首先被FDA批準作為面部填充物，膠原含量為35mg/ml。主要用于眶周、口周等較薄皮膚的淺層填充，一般在注射后數周吸收。1983年，Zyderm Ⅱ被FDA批準應用，膠原含量為65mg/ml，主要用于較厚皮膚凹陷的填充，如眉間皺紋、鼻唇溝、痤瘡瘢痕等。與Zyderm I相比較，Zyderm Ⅱ主要是膠原的含量增高，因此，注射后可有一過性隆起。1985年，Zyplast獲得批準每毫升含有35mg的膠原含量，其膠原分子經過戊二醛處理與賴氨酸殘基交叉連接。其韌性更強，因而應注射到真皮深層。Zyderm Ⅰ和 Zyderm Ⅱ的鹽水含量較多，均易于吸收，主要是由于溶解吸收和酶降解，因此，注射當時必須要過度矯正，一般實際用量為需要量的1.5～2.0倍。各種形式的膠原填充都是暫時的，一般可維持6個月至2年。因此，隨著膠原的降解需要重復注射。膠原最明顯的不足是存在潛在的高敏反應。所以注射膠原之前應做過敏試驗；有研究表明，1.0%～4.0% 患者會有高敏反應，約0.2%患者出現全身癥狀，如發熱、頭痛、惡心、瘙癢、皮疹、一過性視覺障礙、全身關節痛[3]。盡管如此，注射牛膠原與免疫性疾病之間尚無因果關系。

2.1.1 Evolence Breeze 2008年6月，一種商品名為Evolence的新型豬膠原產品通過FDA認證并在美國市場占有一定的比例。一種特殊技術使豬膠原形成一種三維凝膠網絡，由此該產品更為穩定、維持時間更長。多項臨床研究已顯示該產品的有效性。皮膚測試數據顯示該產品實際上并無免疫原性。在530例患者參與的過敏反應評估中，未見不良反應發生。這在一定程度上證明該產品無需做皮膚試驗[4]。Narins組織實施了評估Evolence與NASHA凝膠在149例患者參與的治療鼻唇溝的多中心對照研究，6個月后兩種產品對鼻唇溝均有顯著改善，而NASHA側的不良反應相對更多些，12個月時Evolence側鼻唇溝仍有明顯改善，由此FDA通過Evolence治療有效期為12個月[5]。

2.1.2 合成人膠原 Cosmoderm系列產品由于在治療燒傷和外傷中獲得成功，兩種產品CosmodermⅠ和Cosmoplast于2003年3月獲得了FDA批準用于軟組織填充。這類產品具有同Zyderm和Zyplast相同的濃度和注射性質，產品來源于細胞培養基中的單個成纖維細胞，而非來自人的尸體材料中，屬于采用組織工程技術制備的制劑，可避免疾病的傳播，因此術前無需皮試，CosmodermⅠ注射于真皮乳突層的表層，用量應矯枉過正，使皮膚達到發白的程度，用于矯正較淺的皮膚皺紋和缺陷。Cosmoplast由于是經過戊二醛交聯的人膠原，存留時間更長，免疫反應更弱，可用于較深部位的填充，約為2mm深度，無需過量注射[6]。

2.2 自體脂肪填充

脂肪細胞是最早在臨床上應用的自體軟組織填充材料，已超過1個世紀。1893年，GA Neuber首先提出應用自體脂肪作為軟組織填充物，隨后自體脂肪廣泛使用。自20世紀70年代起，脂肪抽吸術的發展使自體脂肪獲得更加容易，自體脂肪的應用更加廣泛，如面部及全身多處組織凹陷畸形的矯正。但是，自體脂肪填充也有其自身局限性，主要表現為術后脂肪吸收，易出現纖維結節、鈣化、脂肪液化、感染、囊性樣變、結節狀干酪樣壞死和脂肪瘤等并發癥，報道約為30%～60%的發生率。這種注射后吸收的不確定性及諸多并發癥的出現限制了自體脂肪填充的進一步應用[7]。盡管如此，自體脂肪來源豐富，取材簡單，無免疫排斥反應，組織相容性好，吸脂后填充一舉兩得，仍不失為理想的軟組織填充材料。相信隨著組織工程技術的發展，如對脂肪細胞成活機制研究及如何減少脂肪細胞壞死及纖維化問題的解決，自體脂肪移植的應用前景會更加廣泛。

2.3 Radiesse

Radiesse是一種半永久性填充劑，包含合成羥基磷灰石鈣（calcium hydroxylapatite， CaHA）基質微粒（30%），直徑為25um～45 um懸浮于凝膠載體（70%）中。其中水凝膠由甘油、羧甲基纖維素鈉和水構成，凝膠組分無毒、無過敏原性。CaHA已在牙科和外科領域應用了20多年，CaHA基質微粒因與骨具有完全相同的成分而具有生物相容性，因此使用前無需做過敏試驗。這種凝膠載體可起到即刻糾正作用但會被逐漸吸收。CaHA微粒可作為新組織形成的支架刺激周圍膠原的形成并防止微粒遷移，從而獲得半永久性軟組織填充效果。Radiesse在2006年11月獲FDA批準。適用于面部皺紋、皺褶以及HIV相關顏面萎縮癥狀[8,9]，避免用于唇部及眼周，無需過度矯正。在美國的多中心研究結果也證實該產品治療上的顯著結果及其長期有效性（1～2年有效）[10,11]。其最常見不良反應與其他填充劑一樣，如暫時性的紅疹和瘀斑，在短期內出現并可自行恢復。有些醫師還將Radiesse用于手的年輕化治療上，有人在注射器中加入利多卡因，目前已獲FDA批準并成為使用標準[12]。

Graivier和Jansen治療約500例患者發現，當注射Radiesse后4～6個月觸摸后稍有感覺，超過6個月，有近70%材料被自身的結締組織所替代。總之，Radiesse不僅單獨使用時效果良好，而且可以與其他軟組織填充劑或自體脂肪聯合使用[13]。

2.4 Sculptra （NewFill）

多聚乳酸（polylactic acid，PLA ）制品在歐洲稱之為NewFill，在美國稱之為Sculptra。是一種新近增加的、廣泛用于矯正皺紋和瘢痕的產品。不同于其他填充劑的作用機制，PLA是一種具有良好生物相容性的可降解合成聚合物，它可以刺激膠原新生， PLA最先在歐洲用于治療AIDS相關性顏面萎縮癥[14,15]，在美國獲FDA批準應用是2004年。隨后在非HIV感染人群中的應用證實了其用于皮膚注射的價值，2009年FDA批準其用于改善皮膚皺紋。該產品亦非常適用于增加皮膚容積的治療，但需要幾次治療才能達到理想的效果[16]。治療過程通常需4～6周，對于中重度脂肪萎縮者則需要進行4次以上注射填充。

注射層次位于真皮和皮下組織交界處，矯正時效可維持1～2年或更長[17,18]。由于PLA中的凝膠較粘稠，注射前應稀釋并不宜矯枉過正。早期不良反應包括淤血和水腫，也有報道結節和肉芽腫形成。PLA注射后如果腫塊非常明顯，可于以后1周內輕輕按摩。可以聯合應用其他填充劑。

Sculptra無過敏性，無須做皮膚過敏試驗。對它的爭論主要是需要多次注射及價格昂貴；但也有研究表明，其移植后會出現局部組織感染、破潰和移植物暴露等并發癥。

2.5 聯合材料Artefill（或Artecoll）

聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmetcrylate，PMMA）填充劑一直是皮膚永久性填充劑的領先者之一。過去40年里，PMMA以骨水泥、人工髖關節和義齒等形式廣泛應用于臨床，表現出良好的生物相容性、無過敏性和化學惰性等優點。這種填充劑是將PMMA微球（20%）懸浮于含0.3%的利多卡因牛膠原（80%）中。第二代PMMA（Artecoll）于1994年首先進入歐洲市場，2006 年10月第三代PMMA（TG PMMA）Artefill通過FDA審批。Artefill是一種效果持久的填充材料，用于面部皺紋及皺褶、痤瘡瘢痕、面部或其他部位的軟組織缺陷等。植入層次為真皮和皮下組織交界處。為了避免矯枉過正，獲得理想的填充效果，通常需要注射2～4次，每次至少間隔2個月。Artefill（或Artecoll）的誘人之處在于其效果的持久性。雖然PMMA微球的載體－牛膠原可在1～3個月后被降解，但PMMA微球本身卻由不可吸收的合成材料構成。這些微球能刺激機體的成纖維細胞沉積在各微球間形成膠原，最終以患者自身的膠原代替牛膠原，從而長期維持其填充效果。在234人參與的一項應用Artefill治療鼻唇溝多中心研究中，145人（62%）進行了5年的隨訪研究[19]。5年后美容效果仍十分顯著，無嚴重的不良反應[20]，最常見的是形成腫塊和結節。

由于Artefill在體內將永久存在，故術者應謹慎選擇受術者。而且因Artefill成分較膠原更為粘稠，所以醫師們需要經過一些摸索實踐后才能掌握Artefill的注射技術。

2.6 注射性硅膠

雖然對液態硅膠使用缺乏統一標準以及曾被濫用的歷史已讓這一產品背上了惡名，但是硅膠材料在許多方面符合理想充填材料的標準，它是永久性材料，無致癌性，抗原性低，細菌不易生長，并且可以很方便的采用熱力法消毒滅菌。液態硅膠產品在注射入不同部位后，有不同的優點和并發癥，只有被FDA批準的高純度醫用級別可注射性液體硅膠才能被使用。在美國，目前使用的可注射性液體硅膠是Silikon 1000（愛爾康公司， 沃斯堡市,德克薩斯州），可注射性液態硅膠的適應癥包括治療鼻唇溝、木偶紋、顴頰部的容量缺失、唇部萎縮、淚溝凹陷、痤瘡和其它萎縮性瘢痕、以及由艾滋病或年齡增大導致的脂肪萎縮。它不能被用于乳房填充或任何有活動性炎癥的部位。注射后并不能馬上看到矯正效果，而是要接受多次填充治療[21]。首選的注射方法是連續微滴注射技術注射應在真皮下層進行，患者可能會出現輕度不適、水腫、瘀斑，但這些是暫時的并且可以被接受。還可能會出現暫時性的輕度到中度的紅疹，較嚴重的不良反應為栓塞、肉芽腫、移位、結締組織病等，產生這些并發癥的原因包括注射技術不佳、觸犯禁忌癥、注射過多或填充劑的純度不佳。目前對該產品的使用爭議較大，尚需要進一步研究，來提高對該產品安全性的認識。

3 結語

皮膚軟組織填充在微創美容領域仍有很大的上升趨勢。目前有很好的填充劑可供我們使用，在此文發表之際還有許多產品也即將上市。在皮膚年輕化治療上我們有大量的治療方案可以選擇，軟組織填充只是其中的一項，還有肉毒毒素、激光、光子、化學剝脫、微晶磨削以及適當的皮膚護理等等治療方案，聯合不同的治療方式必將產生最好的治療效果。

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（本文編輯 祝賀）

第十三屆全軍皮膚科專業學術會議（第一輪）通知

為促進我軍皮膚病領域的學術發展，提高軍隊皮膚病防治及研究水平，由中國人民解放軍總后勤部衛生部批準，第九屆全軍皮膚科專業委員會擬定于2012年5月17～19日在沈陽召開“第十三屆全軍皮膚科專業學術會議”。本次會議將由沈陽軍區總醫院及沈陽軍區皮膚病專業委員會共同主辦，內容將繼續發揚歷屆大會的傳統，邀請國內及軍內知名專家做特邀講演，闡述皮膚科研究領域的最新研究進展，并將重點突出交流我軍皮膚病防治研究成果。

征稿內容：未公開發表的皮膚病及性病臨床和基礎研究；皮膚病治療方法；流行病學調查，特別是部隊常見皮膚病防治經驗及多樣化軍事行動皮膚病防控；疑難病例討論及典型病例展示；激光美容醫學及新技術、新設備臨床應用；激光治療與皮膚修復；皮膚外科與非手術微創美容治療技術等。

征稿截止時間：2012年3月31日

征稿方式：中文全文和600字以內的摘要,通過電子郵件發至pfkxh@sohu.com或qjpfbxzy_9@sina.com，來稿請注明2012全軍會征文。

全軍皮膚病專業委員會

二零一一年九月三十日

Non-hyaluronic acid dermal fillers and its research advances

LI Li，YANG Rong-ya
Department of Dermatology, General Hospital of Beijing Region of PLA., Beijing 100700, China

With the widespread use of hyaluronic acid dermal fillers aroud the world, the special advantages of non－hyaluronic acid dermal fillers had been attracted more attention in its clinical use and research. In this paper, we briefly reviewed the non-hyaluronic acid filler R & D history, physical and chemical characteristics and the clinical research advances

Non-hyaluronic acid；Dermal filler；Nonpermanent and permanent [J Pract Dermatol, 2011, 4(4):211-214]

R622

A

1674-1293(2011)04-0211-04

李 蠡

2011-04-16

2011-05-19）

100700，北京軍區總醫院全軍皮膚病診治中心（李蠡，楊蓉婭）

李蠡，副主任醫師，研究方向：美容外科與注射填充E-mail: Lily5764@sina.com

楊蓉婭，E-mail: yangrya@vip.sina.com