星形細胞瘤周圍水腫區的磁共振彌散成像及氫質子波譜對腫瘤術前分級的綜合評價

劉 丹，苗延巍，宋清偉，伍建林

(大連醫科大學 附屬第一醫院 放射科，遼寧 大連 116011)

星形細胞瘤是顱內最常見的神經上皮腫瘤，其常規磁共振表現已為人們熟知。星形細胞瘤的病理級別與腫瘤的預后直接相關。常規MRI序列，主要包括自旋回波序列(SE)的T1WI、T2WI以及釓賁替酸葡甲胺(Gd-DTPA)T1WI增強掃描，對星形細胞瘤的診斷往往是依據其典型部位、形態、周圍水腫以及強化模式等做出結論，但是，對其準確分級仍是十分困難，準確率僅僅為57%～61%[1]。腫瘤周圍水腫是星形細胞瘤的常見伴發征象，而許多研究表明，周圍水腫區內可能存在腫瘤細胞，而且隨著腫瘤級別的增高，這種可能性大大增加。但常規MRI技術難以揭示周圍水腫區有無腫瘤細胞存在。磁共振彌散成像(Diffusion-weighted imaging，DWI)和氫質子磁共振波譜(Proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)能夠提供微觀的、功能及代謝方面的信息，并能在一定程度上進行量化分析，補充了常規MRI技術的不足[2-6]。本研究對28例星形細胞瘤周圍水腫區進行DWI和1H-MRS成像，以探討兩者對星形細胞瘤術前分級診斷的能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年1～12月間在大連醫科大學附屬第一醫院進行MR檢查的28例星形細胞瘤臨床資料，所有患者均行常規MRI、DWI和1H-MRS男17例，女11例，平均年齡52.5歲(8～82歲)。所有病例均經手術和病理證實，其中Ⅰ級2例，Ⅱ級7例，Ⅲ級13例，Ⅳ級6例。根據統計學需要，參照文獻[3,4]，本研究將星形細胞瘤分為兩組：低級別(包括Ⅰ級和Ⅱ級)9例及高級別(Ⅲ級和Ⅳ級)19例。

1.2 MR掃描方法

采用GE Signa MR/i 1.5T超導型掃描儀，最大梯度場為33.3 mT/m，梯度切換率為120 T/(m·s)。每例病人使用正交頭線圈，并按如下順序掃描：自旋回波序列(SE)的T1WI(矢狀位和軸位)、快速自旋回波序列(FSE)的T2WI(軸位和/或冠狀位)、DWI和1H-MRS，最后行T1WI增強掃描。T1WI增強掃描的對比劑為釓賁替酸葡甲胺(Gd-DTPA)，注射量0.1 mg/kg，注射速度2.0 mL/s。

T1WI：TR=300～400 ms,TE=9 ms，2 NEX ；T2WI：TR=3000～4000 ms,TE=90～120 ms，2 NEX。層厚5 mm，層間距0.5 mm，FOV=22～24 cm，矩陣為192～256×256～320。T1WI增強的掃描參數與其平掃一致。

DWI采用SE-EPI序列，TR=8000 ms，TE=80 ms，1 NEX，FOV=22～24 cm，矩陣為128×128，層厚5～8 mm、層間距0.5～1.5 mm，彌散敏感系數b為0和1000 s/mm2，為了消除各向異性對DWI信號和數值測量的影響，本研究組在讀出、相位編碼和層面選擇3個方向同時施加彌散敏感梯度場。

1H-MRS采用二維多體素波譜成像(2D-MRSI)。首先以包括腫瘤病灶最大層面的軸位或冠狀位T2WI作為波譜定位像；感興趣區(ROI)的大小既要盡可能涵蓋腫瘤實質、周圍水腫區以及對側正常腦組織，同時要避開骨骼、脂肪以及含氣結構。采用高選擇性飽和脈沖(very selected saturation，VSS)，覆蓋可能干擾波譜成像的物質(如脂肪、骨骼等)，以盡可能提高感興趣區周邊區域波譜分析的精確性。自動勻場、抑水(chemical shift selective pulses,CHESS)后，采用多體素的點解析波譜序列(point-resolved spectroscopy sequence,PRESS)進行定位；掃描參數：TR=1000 ms，TE=144 ms，1NEX，層厚10 mm，FOV=24 cm，矩陣16×16，成像時間260 s，體素大小為1.5 cm×1.5 cm×1.0 cm。當一次掃描無法包括對側腦組織時，行兩次采集。

1.3 數據采集及分析

1.3.1 數據采集：根據T1WI、 T2WI、T1WI增強圖像的信號特點確定腫瘤的實質部分及周圍水腫區。若腫瘤的T1WI增強圖像有強化，將增強最顯著部分作為瘤體實質的測量區，而增強區外部的T1WI低信號、T2WI高信號區分別作為周圍水腫區；而對于無增強的低級別星形細胞瘤，選T2WI信號最高和占位最明顯的區域作為腫瘤部分。對于周圍水腫的數據采集要求盡可能靠近腫瘤實質區，而且ROI的大小為10～40 pixel。

1.3.2 DWI分析：利用Functool 2軟件包進行分析，對腫瘤實質、周圍水腫區、正常腦組織的DWI信號和表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)進行分析。ADC值的計算：ADC=ln(S2/S1) /(b1-b2) mm2/s(S1、S2是不同彌散敏感系數b1、b2時DWI的信號強度，本研究中b1、b2分別為0和1000 s /mm2)。數據測量感興趣區(ROI)的大小為20～40 mm2，主要根據腫瘤實質及水腫區的大小而定，注意避開腦溝、腦室部位，盡可能消除由于容積效應而引起的測量誤差。在瘤體及瘤周各區設置3～5個感興趣測量區(依病灶大小而定)，取每個區域內測量值的均數。

1.3.31H-MRS分析：同樣應用Functool 2軟件包進行分析，獲得腫瘤實質、瘤周水腫區以及對側正常組織的譜線。正常組織的波譜主要表現為三種代謝物峰，即位于2.11 ppm的N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、3.20 ppm的膽堿復合物(Choline-containing compounds,Cho)和3.03 ppm的肌酸(Creatine,Cr)。計算上述各部位不同代謝物比值：Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr。乳酸峰(Lac)和/或脂質峰(Lip)在正常組織中很少出現，而且兩代謝物峰比鄰，難以區分并準確計算，本研究未予測量、分析。由于本研究采用PRESS序列進行數據采集，所以，一些短T2的代謝物，如谷氨酸復合物(Glx)、肌醇(mI)和丙氨酸(Ala)等，并未觀測到。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 彌散加權成像(DWI)

正常腦白質ADC值為(7.74±0.90)×10-4mm2/s。以正常腦白質信號為參照，星形細胞瘤瘤體及周圍水腫區在DWI圖上多呈低或等信號，見圖1、2，病灶及瘤周水腫區ADC值見表1。高級別星形細胞瘤瘤體實質的ADC值為(10.91±1.65)×10-4mm2/s，周圍水腫區的ADC值為(12.95±1.59)×10-4mm2/s，均明顯低于低級別星形細胞瘤的(14.52±2.88)×10-4mm2/s和(16.82±2.40)×10-4mm2/s。兩者比較差異有顯著性意義(P<0.05)。

表1 高、低級別星形細胞瘤的ADC值

以瘤周水腫區ADC值14.85×10-4mm2/s為閾值，則鑒別高、低級別星形細胞瘤的敏感性為85.7%，特異性為82.1%，準確性為71.4%。

2.2 氫質子波譜(1H-MRS)

所有病例均獲得滿意的1H-MRS譜線。腫瘤對側半球正常組織的代謝物比值為：nCho/nNAA為0.87±0.21，nCho/nCr 為1.21±0.25，nNAA/nCr為1.42±0.30。

與正常腦組織相比，星形細胞瘤實質可見Cho峰明顯增高，NAA峰明顯下降，Cr峰輕或中度降低，部分(12例)出現Lac和/或Lip峰,見圖3、4。高、低級別星形細胞瘤實質的Cho/NAA值(3.44±0.99；1.77±0.57)均明顯高于正常組織；同時，高、低級別星形細胞瘤瘤體實質的Cho/Cr、NAA/Cr分別高于、低于對側正常組織(P<0.05)。高級別星形細胞瘤實質的Cho/NAA值明顯高于低級別的(P=0.01)。

腫瘤周圍水腫區的譜線大多表現為Cho峰輕/中度增高，NAA峰和Cr峰輕度下降或無明顯變化,見圖3、4。高級別星形細胞瘤瘤周區的Cho/NAA值明顯高于低級別的(2.13±0.74，1.14±0.23，P=0.02)；而其他代謝物比值(Cho/Cr、NAA/Cr)在兩者之間差異沒有顯著性意義(P>0.05，見表2)。以瘤周水腫區的Cho/NAA值1.37為閾值來鑒別高、低級別星形細胞瘤，則敏感性為96.4%，特異性為75.0%，準確性為78.6%。

表2 高、低級別星形細胞瘤1H-MRS代謝物比值分析

圖1 右顳葉膠質母細胞瘤

圖2 左顳葉星形細胞瘤(Ⅱ級)

圖3 右頂葉間變性星形細胞瘤(Ⅲ級)

圖4 左顳枕葉星形細胞瘤(Ⅱ級)

3 討 論

腫瘤周圍水腫是星形細胞瘤常見的伴發征象，而且，隨著腫瘤級別的增高，周圍水腫的程度會逐漸增加；同時，病理學研究表明，Ⅱ～Ⅳ級星型細胞瘤腫瘤細胞表現為浸潤性生長。常規影像學方法很難準確地評價腫瘤周圍水腫的腫瘤細胞浸潤狀況，也難以對腫瘤級別進行定性、定量地診斷。DWI能夠定量測量活體中的水分子彌散運動狀況，1H-MRS能夠無創性地在體內觀察多種腦組織及腫瘤組織內的代謝物濃度和比值。以往DWI和MRS在顱內腫瘤的應用研究多側重于瘤體實質，并已得出許多有價值的結論[2-6]。本文從星形細胞瘤常見的伴發征象——周圍水腫入手，探討DWI和1H-MRS對星形細胞瘤分級的臨床應用。

3.1 星形細胞瘤周圍水腫的發生機制

星形細胞瘤周圍水腫與瘤內新生血管血腦屏障(BBB)完整性、微循環障礙、缺血缺氧以及神經遞質與神經肽的變化等多種因素密切相關。Ⅰ、Ⅱ級星形細胞瘤內血管內皮結合較緊密，BBB較為良好，Ⅲ、Ⅳ級星形細胞瘤內血管內皮結合不良,同時瘤細胞惡性度越高，分泌的生物活性因子，如血管內皮生長因子(VEGF)、一氧化氮合酶(NOS)等越多，水腫越嚴重。此外，星形細胞瘤沿神經纖維、腦白質呈侵襲性生長，瘤-腦間缺乏明顯的界限，水腫向瘤體周圍多個方向擴散后，亦會壓迫腦組織和浸潤、栓塞周圍引流靜脈，進一步加重水腫程度。同時，手術標本觀察發現星形細胞瘤周圍水腫及鄰近腦組織的非強化區可見腫瘤細胞散在浸潤，腫瘤侵襲范圍與瘤周水腫程度相一致，而且，瘤周水腫越嚴重，腫瘤細胞的浸潤越明顯[7,8]。

3.2 DWI在星形細胞瘤分級診斷中的應用

影響腫瘤實質ADC值的因素主要包括：腫瘤細胞數目、細胞器的數目和大小、細胞間隙、是否合并微囊變、微梗塞、出血、鈣化等。病理學已證實，膠質瘤瘤周水腫區內不僅可發現異常形態的毛細血管和間質水腫，還可發現散在的腫瘤細胞沿著新生血管或擴張的血管浸潤生長[7]，因此，腫瘤周圍水腫區的ADC值推測主要與細胞間隙以及有無腫瘤細胞浸潤相關。本組資料中高級別星形細胞瘤周圍水腫的ADC值低于低級別的，二者之間差異具有顯著性意義，這和高級別星形細胞瘤周圍腫瘤細胞浸潤程度較低級別明顯的病理學發現相符，也同一些研究者的研究結果一致[9,10]。作者嘗試利用周圍水腫區的ADC值進行星形細胞瘤的分級診斷，以ADC值14.85×10-4mm2/s為閾值，則鑒別高、低級別星形細胞瘤的敏感性為85.7%，特異性為82.1%，準確性為71.4%。

但也有研究提示DWI難以確定周圍水腫內腫瘤細胞浸潤情況，Kono等[11]發現膠質母細胞瘤瘤周水腫和Ⅱ級星形細胞瘤瘤周水腫區的ADC值無明顯區別。這還需要更多的瘤周水腫區腫瘤浸潤情況的病理和DWI對照，才能明確DWI對推測瘤周水腫區腫瘤細胞浸潤情況的診斷價值。同時在通過ADC圖和ADC值是否可以量化瘤周腫瘤細胞浸潤程度這一觀點上，也存有爭議[10,12]。

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是利用活體中水分子彌散具有各向異性的特點而成像的，各向異性分數(FA值)是反映各向異性的量化值。一些研究表明，相對于ADC值，FA值對于膠質瘤的分級診斷更具有意義[13]。Goebell E等[14]的研究發現，DTI對于膠質瘤的級別的判定很有幫助，由于Ⅱ級膠質瘤瘤周細胞浸潤不如Ⅲ級的明顯，在周圍水腫區的正常白質結構大多保持完整排列，故Ⅱ級膠質瘤瘤周水腫區的FA值顯著高于Ⅲ級的(0.962和0.943，P=0．01)。

3.3 1H-MRS在星形細胞瘤分級診斷中的應用

本研究發現,腫瘤周圍水腫區的譜線大多表現為Cho峰輕/中度增高，NAA峰和Cr峰輕度下降或無明顯變化，而且，高級別星形細胞瘤瘤周區的Cho/NAA值明顯高于低級別的。Cho 峰升高與腫瘤細胞分裂增殖活躍及腫瘤細胞膜代謝異常增高有關,可作為腫瘤細胞增殖的指標[15，16，19]，星形細胞瘤瘤周水腫內的Cho 值升高和瘤細胞向瘤周浸潤有關，而且在高級別腫瘤中更加明顯。NAA 為成熟神經元標志物，水腫區內NAA含量下降進一步提示正常神經元被腫瘤侵犯及神經元功能受損。

高、低級別膠質瘤近瘤周區的Cho/NAA值顯著差異對于鑒別兩者提供了更多信息。本研究以近瘤周區的Cho/NAA值1.37為閾值來鑒別高、低級別星形細胞瘤，敏感性為96.4%，特異性為75.0%，準確性為78.6%。

利用膠質瘤周圍水腫區存在腫瘤細胞浸潤的特征，可以對膠質瘤與其它腫瘤進行鑒別。如Law等[3]研究發現，高級別膠質瘤瘤周水腫區有腫瘤細胞浸潤，其Cho/Cr=2.28±1.24，而轉移瘤瘤周水腫區無腫瘤浸潤，Cho/Cr=0.76±0.23，差異有顯著性意義，有助于兩者鑒別。同時，1H-MRS能夠較早地探測到腫瘤的周圍浸潤情況，為手術或放、化療方案的制定提供有價值的信息。

與其它研究相比，本研究在1H-MRS多個代謝物比值中，僅發現Cho/NAA值在特定區域差異有統計學意義，而Cho/Cr、NAA/Cr、Cho/nCho雖有變化趨勢，但未達到檢驗水平。分析原因有二，一是病例數偏少，尤其低級別膠質瘤；二是測量有部分容積效應影響。由于本MR機的采集MRS最小體素為1.5 cm×1.5 cm×1.0 cm，難免在測量時包含了部分正常組織、壞死或液化組織等，造成誤差。

3.4 DWI和1H-MRS的聯合應用

DWI和1H-MRS對于顱內占位病變的診斷與鑒別診斷均有一定的臨床應用價值，前者觀察的是細胞內外水分子的微觀運動，而后者從分析組織、細胞代謝物濃度方面著手來評估病變，各有側重。與1H-MRS相比，DWI具有耗時少、掃描覆蓋廣、測量值相對更準確的優勢，而1H-MRS掃描時間長，易受骨骼、氣體或脂肪等干擾，并且測量的可重復性相對較差[2,17]。有研究發現，膠質瘤的ADC值與Cho信號呈負相關[18]，從不同方面反映了腫瘤細胞密集度。

總之， DWI和1H-MRS是常規序列的補充，兩者的聯合應用大大提高了星形細胞瘤術前分級診斷的準確性。

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