血清膽紅素與2型糖尿病周圍神經病變的關系

李亞 白小崗 徐杰 龐靜 王晶 呼雙琴 李偉

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病最常見的慢性并發癥和主要致殘因素之一。隨糖尿病病程的延長，其發病率可高達60%～91%[1]。神經病變可累及感覺神經、運動神經及植物神經，產生疼痛、麻木、運動障礙及自主神經功能障礙甚至致殘，但以感覺神經最為常見[2]。其中以感覺障礙為主的糖尿病多發性周圍神經病是糖尿病神經系統損害中最常見的一種形式[3]。膽紅素是血紅素分解代謝產物，以往一直認為它僅是一種毒性廢物，但近年來研究發現膽紅素是一種天然的具有抗氧化活性的生物還原劑，在人體內具有抗氧化作用[4]。本研究旨在探討血清膽紅素與DPN的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2009年10月～2011年3月就診于內分泌科門診及住院2型糖尿病患者147例，根據有無合并周圍神經病變分為DPN組和糖尿病組。糖尿病診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標準，且血清谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)、胰島細胞抗體(ICA)和胰島素自身抗體(IAA)均為陰性。糖尿病周圍神經病變診斷符合2009年中國醫師協會內分泌代謝科醫師提出診斷DPN標準如下：①明確的糖尿病病史。②在診斷糖尿病時或之后出現的神經病變。③臨床癥狀和體征與DPN的表現相符。④以下5項檢查中如果有2項或2項以上異常則診斷為DPN：溫度覺異常；龍絲檢查，足部感覺減退或消失；振動覺異常；踝反射消失；神經傳導速度有2項或2項以上減慢。 選擇同期進行健康體檢者78例為正常對照組，排除糖尿病、空腹血糖受損和糖耐量異常及血管疾病、腫瘤及其他軀體疾病。

1.2 方法 按照入選標準將入選病人分成三組。DM組75例，DPN組72例，正常對照組78例。由專人測定身高、體重、腰圍、臀圍、并計算出體重指數、腰臀比。禁食12小時后，于次晨行75g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）,測定空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖（2hPG）、空腹胰島素(FINS)、血清膽固醇(TC)、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HbAlc、總膽紅素、間接膽紅素及直接膽紅素。血糖用葡萄糖氧化酶法測定，FINS用放免法測定，膽紅素、TC、TG用酶化學法測定，HbAlc用高壓液相色譜法測定。采用HOMA模型公式計算胰島素抵抗(IR)指數及胰島β細胞功能，即：HOMA-IR=(FINS×FPG)／22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5）。

1.3 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件包進行統計分析，數據以±s表示，所有資料進行正態性、方差齊性檢驗，非正態及方差不齊者，進行自然對數轉換，多組計量資料間差異性研究用方差分析，兩組計量資料用t檢驗。相關性采用多元逐步logistic回歸分析方法。

2 結果

2.1 三組的測定參數比較 與正常對照組比較，DM組和DPN組的病程、TG、LDL-C、HbAlc、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-IR均增高，HDL-C、HOMA-β、TBIL、IBIL、DBIL則降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)。DPN組和DM組的TBIL、IBIL、DBIL比較均降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)。三組間年齡、BMI、SBP、DBP和TC差異均無統計學意義。見表1。

2.2 DPN與各指標相關性分析 以是否為DPN作因變量，以糖尿病病程、TBIL、IBIL、TG、TC、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、空腹胰島素為自變量，做多元線性回歸分析，與是否為DPN相關性較強的指標依次為糖尿病病程、LDL-C、HOMA-IR總膽紅素、間接膽紅素。見表2。

表2 各測定參數與是否為DPN的多元線性回歸分析

3 討論

DPN的發病機制至今尚未完全闡明，公認血糖過高是一個重要因素。起病初主要是與高血糖有關的代謝性神經病，其次是血管性病變。但血糖的控制與神經病情并不一致，說明存在其它因素。由于其臨床表現的多樣化，用單因素學說難以圓滿解釋。目前以多因素相互作用學說占優勢。在DPN中，比較明確的危險因素有年齡和糖尿病病程[5]。本研究顯示，與是否為DPN相關性較強的指標依次為糖尿病病程、LDL-C、HOMA-IR、總膽紅素、間接膽紅素，與上述研究結果一致。Vincent等人的研究顯示，急性高血糖可產生神經細胞的氧化應激性損傷和細胞凋亡。Ziegler等人的研究資料表明，氧化應激和抗氧化防御機制與糖尿病多神經病變和心臟自主神經病變的嚴重性相關，在出現糖尿病神經病變之前，患者的氧化應激反應已經增高，合并糖尿病神經病變時氧化應激反應進一步增高，而在合并糖尿病神經病變和自主神經病變的患者中，氧化應激反應最強。這些研究進一步證實氧化應激反應是促使DPN形成和發展的重要因素。

新近研究顯示膽紅素其強抗氧化性被逐漸揭示，Stocker等[6]發現膽紅素含有一個延伸共軛雙鍵體系和活性氫原子，能夠阻止氧化作用并證實它的抗氧化活性比VitC、VitE、β胡蘿卜素等強，因此膽紅素具有防止脂質和脂蛋白被氧化的作用，能有效地阻止DPN的形成。一些動物實驗、體外及人體試驗均已證實膽紅素是一強有力的生理性抗氧化劑，它能夠抑制脂質氧化及氧自由基的形成，清除氧自由基，抑制免疫反應及炎癥反應[7-9]。本研究顯示DPN組和DM組的TBIL、IBIL、DBIL與對照組比較均降低，DPN組和DM組的TBIL、IBIL、DBIL比較均降低，說明DPN組具有更低的膽紅素水平，對周圍神經的抗氧化作用減弱，從而導致DPN的發生。

表1 三組的測定參數比較（±s）

表1 三組的測定參數比較（±s）

注：與NC比較 vs NC，*P＜0.05；與DM比較vs DM，#P＜0.05

HDL-C(mmol/l)NC 78（41/37） 59±10 23.1±2.9 0 128±3.8 83.0±2.8 4.9±1.1 1.4±0.6 2.4±1.2 1.4±0.8 DM 75（40/35） 56±11 23.6±3.1 7.8±0.6* 130±2.9 85.0±0.9 5.0±1.2 1.7±0.8* 2.8±1.3* 1.2±0.5*DPN 72（38/34） 58±12 24.1±2.6 11±0.98*# 132±2.6 88.7±0.6 5.3±1.3 2.1±1.1*# 3.0±1.5*# 0.8±0.4*#續表1組別 例數（男/女） 年齡(歲) BMI((kg/m2) 病程(年) SBP(mmHg) DBP(mmHg) TC(mmol/l) TG(mmol/l) LDL-C(mmol/l)組別 HbAlc(%) FBG(mmol/l) 2hPG(mmol/l) FINS(u/l) HOMA-IR HOMA-β TBIL(u·mol/l))IBIL(u·mol/l))DBIL(u·mol/l))NC 4.8±0.7 4.2±0.3 7.2±2.3 2.2±0.6 0.2±0.4 5.6±0.9 16.0±0.5 12.0±0.3 4.5±0.3 DM 9.6±2.9* 8.9±22* 16.4±50* 79±0.4* 1.0±0.7* 4.9±0.7* 14.2±0.9* 10.4±0.6* 3.8±0.4*DPN 12.8±3.4*# 11.6±2.4*# 21.6±4.4*# 5.2±0.8*# 1.4±0.8*# 3.5±0.7*# 12.7±0.6*# 9.5±0.5*# 2.7±0.3*#

總之，本研究顯示血清膽紅素與DPN密切相關，低血清膽紅素水平可能促使了DPN的發生與發展。但因本研究樣本量較小，尚不能完全肯定低血清膽紅素水平與DPN發病具有因果關系，要明確其間的關系，還需做大規模的前瞻性研究來證實。

[1]Aszmann O, Tassler PL, Dellon AL. Changing the natural history of diabetic neuropathy: incidence of ulcer/amputation in the contralateral limb of patients with a unilateral nerve decompression procedure[J]. Ann Plast Surg,2004, 53(6): 517-522.

[2]Pham HT, Rich J, Veves A. Wound healing in diabetic foot ulceration: a review and commentary[J]. Wounds, 2000,12: 79-81.

[3]Miejer JW, Bosma E, Lefrandt JD, et al. Clinical diagnosis of diabetic polyneuropathy with the diabetic neuropathy symptom and diabetic neuropathy examination scores[J]. Diabetes Care,2003,26(3): 697-701.

[4]Benaron DA, Bowen FW. Variation of initial serum bilirubin rise in newborn infants with type of illness[J]. Lancet,1991,338 : 78-81.

[5]Valensi P, Giroux C, Seeboth-Ghalayini B, et al. Diabetic peripheral neuropathy: Effects of age, duration of diabetes, glycemic control,and vascular factors[J]. J Diabetes Complications,1997,11: 27-34.

[6]Cao G，Alessio HU,Cutler R G.Oxygen radical absorbane capacity assay for antioxidants[J].Free-Kadic Biol Med，1993，14:303-301.

[7]Stocker R, Yamamoto Y, McDonagh AF, et al. (1987) Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance[J]. Science 235:1043-1046.

[8]Stocker R, Glazer AN, Ames BN. Antioxidant activity of albumin-bound bilirubin[J]. Proc Natl Acad Sci USA ,1987,84:5918-5922.

[9]Neuzil J, Stocker R. Free and albumin-bound bilirubin are efficient co-antioxidants for alpha-tocopherol, inhibiting plasma and low density lipoprotein lipid peroxidation[J]. J Biol Chem,1994,269:16712-16719.