尼莫地平聯合多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床療效

湯繼平

相關研究顯示，在阿爾茨海默病（AD）出現臨床癥狀之前，已經發生了病理變化及分子生物學變化，行影像學頭顱檢查可見腦萎縮，直至出現臨床癥狀平均損害11個月以上，由于癡呆多隱匿性發病而難以發現癥狀，癡呆就診率男性高于女性，文化程度低者患病率高，AD在我國存在就診不及時、診斷檢出率低等問題[1]。隨著人口老齡化進程的加快，我國老年人口急速增長，使AD的發病率越來越高。多奈哌齊是美國食品和藥品管理局（FDA）批準上市的治療AD的第2個乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI），其治療AD的療效是肯定的。尼莫地平屬于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，可改善AD患者的日常生活能力及認知行為。本文旨在觀察尼莫地平與多奈哌齊聯合方案治療AD的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年2 月～2010年2月本科住院的64例阿爾茨海默病患者，其中男性39例，女性25例，年齡61～81歲，平均68.2歲；所有患者均符合美國精神障礙《診斷與統計手冊》第四次修訂版標準（DAM-IV）和美國國立神經病和卒中病研究所——阿爾茨海默病及相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）中制定的AD診斷標準[2]；簡易智力狀況檢查法（MMSE）評分在5～16分，Hachinski缺血指數＜4分；除外嚴重心功能不全、腎功能不全、消化性潰瘍、以及其他腦器質性疾病所致的癡呆（如血管性癡呆、帕金森病、癲癇等）、抑郁癥所致假性癡呆、對尼莫地平或多奈哌齊過敏者、長期嗜酒、吸毒、濫用抗精神病藥物者；所有患者均無精神病性癥狀，而且治療前3周內未服用中、西促智藥物；實驗室檢查血常規、肝功能、電解質、心肌酶譜均正常。64例患者隨機分為對照組（n=32）和觀察組（n=32），對比兩組患者的一般情況，差異無顯著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者給予鹽酸多奈哌齊（商品名稱：安理申衛材蘇州制藥有限公司生產，5mg/片），5mg/次，睡前口服，治療4周后劑量調整為10mg/次，睡前口服。觀察組患者給予多奈哌齊+尼莫地平，多奈哌齊日劑量與對照組相同，加用尼莫地平（商品名稱：尼膜同，北京拜耳生產，30mg/片），30mg/次，2次/d，早晚各一次。所有患者均治療16周。

1.3 觀測指標

治療前、治療4周后采用AD評估量表（ADAS-Cog）、簡易精神狀態檢查表（MMSE）評估療效；治療4周后、治療16周后觀察紀錄不良反應發生情況，用ECG-9130P心電圖儀監測HR和P-R間期的變化情況。

1.4 統計學方法

用SPSS12.0軟件進行分析處理，采用x2檢驗，以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 療效對比

治療前，兩組的觀察組AD評估量表（ADAS-Cog）、簡易精神狀態檢查表（MMSE）評分差異無顯著性，治療4周后，觀察組ADAS-Cog和MMSE評分情況均明顯優于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 治療前、治療4周后兩組的ADAS-Cog和MMSE評分情況[（±s），（n=32）]

表1 治療前、治療4周后兩組的ADAS-Cog和MMSE評分情況[（±s），（n=32）]

注：*與對照組相比，差異有顯著性（P＜0.05）

ADAS-Cog MMSE治療前 治療4周后 治療前 治療4周后觀察組 32.3±16.2 23.1±14.3* 10.48±3.05 14.67±2.90*對照組 32.0±15.8 28.4±16.7 10.39±3.24 12.45±2.65

表2 治療前、治療4周后、治療16周后兩組患者的心電圖監測情況[（±s），（n=32）]

表2 治療前、治療4周后、治療16周后兩組患者的心電圖監測情況[（±s），（n=32）]

P-R間期（ms）治療前 治療4周后 治療16周后 治療前 治療4周后 治療16周后觀察組 75.2±3.0 75.1±6.6 74.3±6.8 158.3±4.0 161.9±3.7 160.7±3.9對照組 76.5±2.6 74.6±8.2 74.2±8.1 159.1±3.5 161.3±4.0 161.1±4.0 HR（次/min）

2.2 不良反應

不良反應包括失眠、嗜睡、靜坐不能、肌痛、激越等。觀察組治療4周后、16周后不良反應分別為4例（12.5%）、6例（18.8%），對照組分別為5例（15.6%）、6例（18.8%），兩組不良反應發生率無顯著性（P＞0.05）。所有不良反應在對癥處理后均明顯緩解或消失。

2.3 對心電圖的影響

兩組治療4周后、治療16周后HR和P-R間期與治療前相比，差異均無顯著性（P＞0.05），組間差異亦無顯著性（P＞0.05）。見表2。

3 討論

阿爾茨海默病（AD）是一種中樞神經系統原發性退行性變性疾病，臨床表現主要是癡呆綜合征。AD患者的中樞膽堿能系統受到嚴重損害，因此治療機制為改善腦膽堿系統功能，緩解癡呆癥狀。多奈哌齊能夠有效選擇性抑制中樞神經系統中乙酰膽堿的降解，并增加神經細胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，以此改善AD患者的認知功能障礙[3-4]。國外新近研究表明，多奈哌齊還具有清除AD小腦內病理性老年改變并減少神經元纖維纏結的作用[5-6]。多奈哌齊的不良反應多為暫時性胃腸道反應，而且發生率較低[7]。尼莫地平對腦血管自主調節有一定的作用，能夠阻斷L型鈣通道、擴張腦血管，因此具有一定的神經保護作用，尤其是對小血管作用明顯，尼莫地平具有脂溶性，能夠透過血腦屏障，利于穩定腦細胞內環境。多奈哌齊作為治療AD的藥物，療效確切肯定。本研究結果顯示，尼莫地平與多奈哌齊聯合方案治療AD，療效比單用多奈哌齊更為顯著，在治療4周時進行MMSE評分和ADAS-Cog評分均明顯優于單用多奈哌齊組。而且該治療方案無明顯嚴重不良反應，用藥期間出現的輕度不良反應均可通過對癥治療而緩解或消失，對心電圖無明顯影響，提示尼莫地平聯合多奈哌齊治療AD對心臟的影響較小，治療安全性高。

[1]彭丹濤,于普林.阿爾茨海默病患者就診狀況及多奈哌齊治療效果的調查[J].中華老年醫學雜志,2010,29（8）：691-693.

[2]許賢豪.神經免疫學[M].武漢：湖北科學技術出版社,2000：327-333.

[3]楊榮軍,萬琪,耿曉英,等.多奈哌齊上調海馬神經元β2煙堿型乙酰膽堿受體的表達[J].中國神經免疫學和神經病學雜志,2006,13(4)：209-212.

[4]張運衛,范天全,楊惠建,等.多奈哌齊對老年輕度認知功能障礙的干預研究[J].當代醫學,2008,14(9):145-146.

[5]Ballard CG，Chalmers KA，Todd C，et al.Cholinesterase inhibitors reduce cortical Aβ in dementia with Lewy bodies[J].Neurology，2007，68：1726-1729.

[6]Noh M-Y，Esong HK，Youngchul K，et al.Neuroprotective effects of donepezil through inhibition of GSK-3 activity in amyloid-β-induced neuronal cell death[J].J Neurochem，2009，108：1116-1125.

[7]艾俊霞.多奈哌齊對阿爾茨海默病與血管性癡呆的臨床觀察[J].中國現代醫生,2008,46(21)：139-141.