血栓性微血管病9例臨床分析

張 旗，薛祖光，楊 言，李偉平，陳雪瑜，閆金松

(大連醫科大學 附屬第二醫院 血液科，遼寧 大連 116027)

血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy,TMA)是一種較少見的疾病，其發生的病理基礎是全身彌漫性微血管內血栓形成，由此引發一系列臨床和實驗室檢查異常。該病起病急、進展快、預后兇險，若不及時治療死亡率極高。經典的TMA主要包括血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)和溶血尿毒綜合征(Hemolytic uremic syndrome,HUS)，另外還包括先兆子癇/HELLP綜合征、移植相關血栓性微血管病等。本文分析2007年1月～2010年12月于大連醫科大學附屬第二醫院住院的9例TMA患者的臨床資料，結合文獻探討TMA的發病機制、臨床表現、治療與轉歸，提高臨床對TMA的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

9例TMA患者均為2007年1月～2010年12月大連醫科大學附屬第二醫院的住院患者。所有患者符合TMA診斷標準[1]。其中男性1例，女性8例，中位年齡62歲(24～75歲)。本組中4例繼發于腹瀉，3例與妊娠相關，2例無明確病因。

9例患者中女性占8例，均有不同程度的中樞神經系統癥狀、腎功損害以及皮膚黏膜出血傾向；5例出現發熱；4例出現鞏膜輕-中度黃染。詳見表1。

1.2 實驗室檢查

1.2.1 血細胞分析：白細胞、紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、網織紅細胞(Ret)、外周血破碎紅細胞。

1.2.2 生化檢查：轉氨酶、直接膽紅素、間接膽紅素(間膽)、乳酸脫氫酶(LDH)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)。

1.2.3 免疫學檢查：抗雙鏈DNA抗體、ENA抗體譜、免疫球蛋白、補體C3、C4。

1.2.4 其它檢查：coombs試驗、出凝血檢查、骨髓細胞學檢查。其中有1例患者檢測了ADAMTS-13的活性及抗體。

1.3 治療方法

5例應用血漿置換(PE)加腎上腺皮質激素：PE按30～40 mL/kg·d，每次置換2000 mL血漿，開始每日或隔日進行，至LDH、PLT接近正常時逐漸延長間隔時間至停止。同時，間斷輸注血漿(PI)。腎上腺皮質激素：甲潑尼龍40～80 mg/d或地塞米松10 mg/d，連用7～14 d后改為口服，病情好轉后逐漸減量,或開始即給予強的松30～60 mg/d口服。其中，1例加用環孢素A 150 mg/d口服。2例HELLP患者終止妊娠同時輸注血漿，其中，1例短期加用腎上腺皮質激素。腎功不全嚴重患者同時加作血液透析。

2 結 果

2.1 實驗室檢查

2.1.1 血細胞檢查：均有Hb、PLT下降以及Ret升高、外周血破碎紅細胞增多。

2.1.2 生化檢查：均有LDH升高，8例出現腎功能不全。

2.1.3 其它檢查：coombs試驗均陰性，自身抗體檢查陰性，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原時間正常，4例D-二聚體升高，5例3P試驗陽性。

骨髓細胞檢查均提示紅系比例明顯增高(35%～67%)，破碎紅細胞易見。本文例4大便培養提示：大腸埃希氏菌生長。見表2。

2.2 治療及轉歸

例1患者給予血漿置換聯合血漿輸注后病情一度緩解，之后間斷輸注血漿維持，半年后查ADAMTS13活性為0，ADAMTS13抗體陰性，疾病復發，因拒絕再次血漿置換死亡。例5患者病情嚴重，雖經積極治療，短期內仍死于多臟器功能衰竭。例7患者輸注800 mL血漿后放棄治療死亡。例8、例9患者終止妊娠后均痊愈。詳見表3。

表1 患者臨床特點

表2 患者發病時實驗室資料

表3 患者的治療和轉歸

3 討 論

3.1 TMA發病機理

TMA是一組病理表現為微血管血栓形成，臨床上以血小板減少、微血管病性溶血性貧血為特征的一組疾病。經典的TMA包括TTP和HUS，其它一些疾病如SLE、惡性高血壓、先兆子癇/HELLP綜合征都能導致TMA的病理損傷。這些疾病從發病機理上來看各不相同，下面分別加以討論。

目前，公認的TTP發病機制為：各種病理因素導致血管內皮損傷，釋放超大分子血管性血友病因子(UL-vWF)，UL-vWF可以促進血小板活化，活化的血小板粘連在UL-vWF上形成UL-vWF多聚體。在正常人體內UL-vWF多聚體被金屬蛋白酶ADAMTS13降解，當體內ADAMTS13含量減低，活性低于正常值5%時[2]，UL-vWF多聚體不能降解，就會在微血管中形成大量透明血栓，導致多臟器損傷。先天性ADAMTS13缺乏或獲得性體內存在抗ADAMTS13抗體，都會導致TTP發生。先天性TTP大多在兒時發病，部分在成人發病(比如在第1次妊娠后發病)[3]。本文例1患者發病前曾有2次人流史，第3次妊娠3個月死胎引產，本次為第4次妊娠5個月死胎引產后發生TTP，檢測ADAMTS13活性為0，未發現ADAMTS13抗體，推測該患者存在先天性ADAMTS13缺陷，反復妊娠后體內ADAMTS13活性進一步下降[4]，加之妊娠后體內雌二醇水平增高，而雌二醇可以促進血管內皮釋放更多的大分子vWF[5]，從而誘發TTP。

HUS是另一種常見的TMA，單從臨床表現上很難與TTP區別，二者的發病機制不完全相同，但又有共同之處。HUS分為典型性和非典型性兩大類，前者由于進食不潔食物和水導致大腸埃希氏菌感染，引起腹瀉，血性便，多見于老人及兒童，稱為D+HUS(Diarrhea-associated HUS)，大腸埃希氏菌O157:H7血清型常含有志賀氏毒素1和2，志賀氏毒素可以連接在微血管(主要是大腦和腎臟)內皮細胞表面，使血管內皮細胞破壞，并促進單核細胞和腎小球、腎小管上皮細胞釋放TNFα、IL-1 、IL-6 、IL-10等細胞因子，進一步促進志賀氏毒素粘連在腎臟內皮細胞表面，大量的炎癥因子與志賀氏毒素促進血管內皮細胞釋放UL-vWF、抑制ADAMTS13活性，導致微血管內血栓形成[6，7]，因此HUS以腎臟損害為主。非經典型HUS即D-HUS，占所有HUS的5～10%，為家族性HUS的主要原因，病情兇險，預后差。其發病是由于血漿補體調控蛋白如H因子、膜輔因子蛋白(MCP)缺乏，導致C3過度活化，加重自身抗體或免疫復合物介導的腎小球損傷，內皮下膠原暴露，血小板的粘附與聚集，并與纖維蛋白多聚體形成血栓[8，9]。本文例4患者未行ADAMTS13檢查，發病前進食不潔食物，出現腹瀉、血樣便，大便培養大腸埃希氏菌生長，發病3 d后出現嚴重的精神病樣癥狀，隨即進入淺昏迷，經血漿置換，血液透析治療后逐漸好轉治愈，未復發，推測HUS可能性大。

先兆子癇/HELLP綜合征，是一種嚴重的妊娠微血管并發癥，其發病是由于先兆子癇時血管痙攣導致胎盤缺氧，缺氧的胎盤釋放兩種血管生長因子：可溶性血管內皮生長因子(VEGF)受體-1以及可溶性內皮因子。這些因子導致微血管內皮損傷，以及進行性腎功損害、高血壓、肝壞死[10]，誘發血栓性微血管病。

3.2 TMA臨床表現及診斷

TMA的所有臨床表現及實驗室檢查均與其發病機制直接相關，如廣泛的多臟器的微血管血栓形成導致患者出現中樞神經系統癥狀、腎功能損傷、微血管病性溶血性貧血、組織細胞壞死(加之炎性因子釋放導致乳酸脫氫酶升高、發熱)；消耗性血小板減少引起出血傾向。本文9例患者發病時都同時存在微血管病性溶血性貧血和血小板減少,雖然許多患者早期神經系統癥狀僅表現為頭痛，明顯的神經精神癥狀往往出現較晚，不利于該病的早期診斷，但是神經系統癥狀特異性較強，有助于與其它血小板減少性疾病進行鑒別。因此當患者沒有其它明確原因出現微血管病性溶血性貧血同時合并血小板減少，就應該警惕該病，及早作出診斷。

3.3 TMA的治療

TTP首選血漿置換，并應該盡早開始。血漿置換可以清除血漿內UL-vWF多聚體，以及ADAMTS13抗體，同時可以補充ADAMTS13。自從應用了血漿置換技術，TTP的死亡率已經從超過90%下降至10～30%[11]。當沒有條件進行血漿置換時，可以輸注新鮮冰凍血漿。因冷凍沉淀血漿去除了vWF多聚體，并且與新鮮冰凍血漿含有等量的ADAMTS13，所以也可以輸注冷凍沉淀血漿，隨機實驗表明，新鮮冰凍血漿與冷凍沉淀血漿在TTP誘導緩解及降低死亡率方面沒有區別[12]。本文共有5例患者接受血漿置換治療，其中3例存活，2例死亡，其中1例死亡患者開始治療有效，復發后放棄血漿置換及其它治療死亡。美國輸血協會推薦每日行血漿置換治療直到血小板計數達到50×109/L以上[13]。在血漿置換的同時是否需要加用糖皮質激素，以及皮質激素用量各家報道不一，有主張小劑量持續口服給藥[14],亦有主張大劑量沖擊遞減給藥[15]，作者認為TTP患者的發病機制中有異常免疫因素存在，因此治療中加用激素和免疫抑制劑也非常重要，治療開始時可給予中等劑量激素，病情好轉后逐漸減量至停用。本文TTP患者均加用中等劑量糖皮質激素，大部分患者治愈。

有人認為在毒素相關性HUS病例中不必采用血漿置換[16]，而以血液透析，血液制品輸注對癥支持治療為主。血漿置換可能對血漿補體調控蛋白缺乏的患者有效，如H因子突變。但作者認為，由于HUS和TTP臨床表現極為相似，單從臨床表現上很難將二者區分開，而且HUS患者血漿內也存在UL-vWF多聚體、ADAMTS13活性受抑，從這一理論來說，血漿置換有效，并且很多文獻也報道血漿置換對HUS治療有效[17]，本文例4患者考慮診斷為HUS，并且發病后迅速發生淺昏迷，在治療中立即開始給予血漿置換，第1次置換后，患者神志好轉，繼續給予血漿置換3次，患者神志恢復正常，因腎功損傷繼續給予血液透析治療，患者病情逐漸穩定。因此，從本文病例來看，即使懷疑為HUS也應及時開始血漿置換，以提高患者治愈率，最大可能挽救患者生命。

先兆子癇/HELLP綜合征最有效的治療是及時終止妊娠，及輸注血液制品對癥支持治療。本文2例HELLP綜合征患者終止妊娠后都得到治愈，未再復發。

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