100例尿毒癥血液透析患者肝素誘導的血小板減少癥發病率及臨床特點

黃馥菡 施向東

(湖州市中心醫院,浙江 湖州 313000)

肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)是指在使用肝素治療過程中出現的不明原因的血小板減少。有文獻報道HIT發生率平均為5%[1]。而肝素是血液透析患者最常用的抗凝劑,因此,使用肝素抗凝的血透患者存在發生HIT的危險性。作者對本院血液凈化中心首次行血液透析的100例尿毒癥患者作一臨床分析,以探討HIT在血透患者中的發病率及臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月～2011年1月在本院首次行血液透析的尿毒癥患者100例,既往無使用肝素類藥物史,其中慢性腎小球腎炎50例,糖尿病腎病15例,高血壓腎小管動脈硬化15例,痛風性腎病10例,間質性腎炎5例,梗阻性腎病5例,其中男59例,女41例,男女比例1.4:1,年齡(52.5±10.3)歲,100例患者均首次行血透治療,在血透前查血小板計數均＞100×109/L,并排除感染、藥物等可引起血小板減少的其他因素。

1.2 血液凈化方式 透析通路為中心靜脈留置導管或前臂內瘺穿刺,透析機為Fresenins 4008B,透析器為Fresenins F7HPS聚砜膜,血流量200～260mL/min,透析液流量500mL/min,患者每周血透3次,每次4小時。

1.3 肝素應用方法 普通肝素(上海第一生化制藥廠生產,劑量為100mg/支,均為相同批號),首次劑量0.3～0.5mg/kg,于血透前3～5分鐘從患者靜脈注入,追加量為5～10mg/h,血透結束前1小時停止追加。

1.4 觀察方法 記錄患者每次血透后的血小板計數,將血小板＜100×109/L定為出現血小板減少,將血小板計數下降為80～100×109/L者分為A組,50～80×109/L者分為B組,＜50×109/L者分為C組,其他血小板計數者＞100×109/L分為D組,分別記錄A、B、C組內出現血小板減少的人數及出現血小板減少距首次血透時間間隔,同時觀察患者除血小板減少外的其他臨床表現,如超聲檢查有無深靜脈血栓、全身出血情況,如牙齦出血、局部皮膚瘀斑、黑便等,出現血小板下降后,檢測所有100例患者血HIT抗體,檢測方法采用酶聯免疫吸附法,記錄停用肝素后患者每天血小板計數,記錄患者血小板恢復正常后再次使用肝素抗凝,A、B、C組每天血小板計數。

1.5 診斷標準[2](1)應用肝素類藥物后3～15天,血小板減少＜100×109/L,或從原來的水平下降超過30%～50%;(2)可并發血栓栓塞性疾病;(3)HIT抗體陽性;(4)停用肝素后,血小板計數可恢復正常;(5)除外其他血小板減少的原因。

2 結 果

100例尿毒癥血透患者血透前平均血小板計數為(198.56±74.32)×109/L,首次應用肝素后2周有12例出現不同程度的血小板減少(血小板計數均＜100×109/L)。見表1。各組發生血小板減少時的臨床表現見表2。

表1 根據血小板計數分組比較

表2 血小板減少各組臨床表現

根據表1顯示,在12例出現血小板減少的血透患者中,4例發生于首次應用肝素抗凝治療后5天內(A組),無出血及栓塞等并發癥,B、C組出現于首次應用肝素抗凝治療后5～15天,并出現不同程度的并發癥(見表2),提示血小板減少發生的時間一般為使用肝素后2周內。A、D組HIT抗體陰性,而B、C組HIT抗體陽性。A、B、C組均立即停用肝素,改為無肝素透析,A組未給予特殊治療,2～3天血小板計數均恢復正常(＞100×109/L),B、C組患者給予維生素K、重組水蛭素、糖皮質激素等綜合治療,1～2周后血小板計數均恢復正常,三組待血小板計數正常后再次給予肝素抗凝,A組血小板計數未見明顯下降,B、C組血小板計數再次下降,遂立即停用,改為局部枸櫞酸制劑為抗凝劑長期血透治療。

表2提示HIT可引起出血、栓塞等嚴重并發癥,除皮膚黏膜出血外,更可出現黑便等內臟出血,C組中出現黑便的患者血小板計數僅4×109/L。

據HIT的診斷標準,A組不考慮為HIT,而B、C組可確診為HIT,故本項資料顯示100例尿毒癥血液透析患者HIT發生率為8%。

3 討 論

目前認為使用肝素后出現血小板減少分2型。Ⅰ型稱為非免疫性肝素相關性血小板減少癥,是一種良性過程,并不增加出血、栓塞等危險,常出現于肝素應用后5天內,血小板計數很少低于80×109/L,通常患者無臨床癥狀,繼續給予肝素治療血小板可自行恢復正常,其發生原因是由于肝素與循環血小板直接相互作用引起血小板輕度聚集,機體對血小板清除略增多所致,血HIT抗體陰性,故可以繼續肝素治療。而Ⅱ型即典型肝素誘導的血小板減少癥(HIT),通常發生在開始肝素治療后的5～10天,少數可達15天,可致出血或血栓栓塞性并發癥,血小板計數甚至可降至10×109/L以下,患者體內可檢測出HIT抗體,因此必須及時停止肝素治療,目前臨床上所指的HIT特指Ⅱ型-HIT,HIT-Ⅱ型的發病與免疫反應有關,是HIT抗體應用肝素后血小板被激活,釋放出血小板因子4(PF4),形成肝素-PF4復合物,通過免疫介導產生抗肝素-PF4復合物抗體,即HIT抗體,此抗體可進一步激活血小板,引起強烈的的血小板聚集,導致血小板減少和血栓形成[3-4]。14C-5羥色胺釋放法或酶聯免疫吸附試驗檢測法為常用的檢測HIT抗體的方法,前者靈敏度較高,是檢測的“金標準”[5],但此方法操作復雜,技術要求高,需使用同位素,世界上只用少數實驗室可進行,因此國內檢則一般采用后者。

所有觀察對象血透前查血小板計數均在正常范圍,且均排除藥物、感染、自身免疫性血小板減少等可引起血小板減少的因素,所有患者均采用目前生物相容性較好的聚砜膜,使透析膜對血小板的影響極小,故有理由認為血透過程中血小板減少主要是由肝素引起的。

本組資料A組考慮為非免疫性肝素相關性血小板減少癥,無需特殊處理,可繼續使用肝素抗凝,B、C組考慮為HIT,需立即停用肝素,改予非肝素抗凝劑治療,如重組水蛭素、阿曲加班、枸櫞酸鹽等,有報道可選用低分子肝素,但因低分子肝素與肝素存在交叉反應[6],也可導致嚴重血小板減少,謹慎起見,不建議選用。

B、C組中8例患者出現不同程度的出血、深靜脈血栓形成,尤其血小板計數＜50×109/L者發生率更高,C組中血小板計數最低甚至僅4×109/L,該患者出現黑便,提示消化道出血,也提示出血與血小板減少程度呈正比,因本次觀察中患者是處于血小板計數及相關輔助檢查嚴密監測中,故予及時處理,未造成死亡等嚴重后果,但有些報道稱HIT可引起顱內出血,嚴重的消化道出血[3],仍可導致死亡,因此一旦出現血小板減少,仍需高度警惕。

HIT治療的原則為立即停用肝素及肝素類藥物,可予維生素K、重組水蛭素、糖皮質激素等治療,HIT患者大多預后良好,一般停用肝素后2周血小板計數均可恢復正常[7],死亡患者多因高齡、嚴重內臟出血、肺、腦栓塞等。

另外出血傾向在尿毒癥患者中較為常見,多表現為皮膚、黏膜的出血如皮下瘀斑、牙齦出血、鼻出血等,與患者體內毒素過高、血管通透性增高、凝血因子缺乏等有關,但一般行規律透析,體內毒素清除后,出血傾向可好轉,但若發生出血加重,血栓形成等情況,需考慮HIT。

肝素是血液透析患者血透時體外循環抗凝治療的最常用藥物,目前尚無大規模前瞻性研究報道HIT在血液透析患者中的發生率。本組100例血液透析患者資料顯示其發生率約為8%,并可出現出血、栓塞等并發癥,因此有理由認為HIT是血透透析治療的重要并發癥之一,血液透析患者應用肝素制劑后血小板減少并不少見,雖然可能是非免疫性肝素相關性血小板減少癥,但一旦出現血小板減少,仍首先要考慮是否存在HIT,結合臨床表現及實驗室檢查及時確診并采取相應措施,以降低誤診率及病死率。

[1] Greinacher A,Amiral J,Dumme I V,et al.Laboratory diagnosis of heparin-associated thrombocytopenia and comparision of platelet aggtrgation test,heparin-induced platelet aggregation test,heparininduced platelet activation tese,and platelet factor/heparin enzymelinked immunosorbent assay.Transfusion,1994,34:381

[2] 葉朝陽,趙久石,陸石.血液透析管路通路技術及臨床應用.上海:復旦大學出版社,2010:212

[3] Maria Aurora POSADAS,et al.Thrombocytopenia associated with dialysis treatments.Hemodial Int,2011,15(3):416

[5] Chong B H.Heparin-induced thrombocytopenia.Jthromb haemost,2003,1(7):1471

[6] Locke C F,Dooley J,Gerber J.Rates of clinically apparent heparin-induced thrombocytopenia forunfractionated heparin vs.low molecular weight heparin in non-surgical patients are low and similar.Thromb J,2005,3(1):4

[7] 王質剛,鄭法雷,季大璽.血液凈化學.北京:科學技術出版社,2010:103