含鉍劑四聯一線治療方案根除幽門螺桿菌療效觀察

徐美華，張桂英，李常娟

(中南大學湘雅醫院消化科，湖南 長沙 410008)

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要致病因素，不僅與胃癌及MALT淋巴瘤的發生密切相關［1］，而且參與胃腸道外疾病的發生［2］，全球自然人群感染率超過50%［3］。目前Hp根除方案很多，但根除率高、副作用小、依從性好且價廉的根除方案仍然較少，以PPI為基礎的標準三聯療法方案根除率在世界范圍內不斷下降。PPI+鉍劑+兩種抗生素的四聯療法既往一直被推薦用于二線或者補救治療方案，近年中國和歐洲采用PPI+鉍劑+甲硝唑+四環素標準四聯療法用于幽門螺桿菌感染的一線治療已取得較好的療效［4-6］。本研究采用埃索美拉唑鎂+克拉霉素+阿莫西林+枸櫞酸鉍鉀的含鉍劑四聯一線治療方案根除幽門螺桿菌并觀察其臨床療效。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 收集2009年7月-2010年1月在中南大學湘雅醫院消化科經胃鏡證實為Hp相關性消化性潰瘍或慢性胃炎患者共136例。診斷標準按《我國2007年廬山共識診斷標準》，以下方法檢查結果陽性者可診斷為Hp現癥感染:胃黏膜組織快速尿素酶、組織切片染色、Hp培養三項中任一項陽性;13C-UBT或14C-UBT測定陽性;HpSA檢測(單克隆法)陽性;血清Hp抗體陽性提示曾經感染(Hp根除后，抗體滴度在5～6個月后降至正常)從未治療者。符合共識意見中Hp根除治療適應證:消化性潰瘍、早期胃癌術后、胃MALT淋巴瘤、慢性胃炎伴胃黏膜萎縮糜爛。采用簡單隨機抽樣法，將病例分成四聯組和三聯組，含鉍劑四聯方案入選67例，失訪4例，1例因自行停藥剔除;入選標準三聯組69例，失訪6例，患者總失訪率為7.35%。

1.2 Hp 檢測方法

1.2.1 快速尿素酶(RUT) 經胃鏡在距幽門3 cm內的胃竇小彎側取1塊黏膜組織，放在Hp試紙中央，1-2 min后觀察試紙，由黃色變成紅色為Hp感染陽性;如試紙不變色，則為陰性。

1.2.2 病理組織切片HE染色 經胃鏡在距幽門3 cm內的胃竇小彎側取黏膜組織2塊，行病理切片、染色，Hp(+)為Hp感染。

1.2.314C尿素呼氣試驗(14C-UBT) 診斷結果判斷:-、+、++、+++、++++。

1.3 兩組Hp根除治療方案 四聯組:埃索美拉唑(20 mg)+克拉霉素緩釋片(0.5 g)+阿莫西林(1.0 g)+枸櫞酸鉍鉀膠囊(220 mg)，三聯組:埃索美拉唑(20 mg)+克拉霉素緩釋片(0.5 g)+阿莫西林(1.0 g)。藥物均為口服，每日2次，療程均為7 d。

1.4 根除Hp效果評定 治療結束后停用PPI至少4周，停用抗生素至少2周才能復查14C-UBT，陰性為 Hp根除成功，陽性為根治失敗。

1.5 成本-效果分析 采用按治療方案(PP)分析和按意向治療(ITT)分析，成本(C)=對應方案每位患者1個療程的總藥品費用，效果(E)=以Hp根除率作為兩種治療方案的效果衡量指標。計算成本-效果比(C/E)及增量成本-效果比△C/△E=(C1-C2)/(E1-E2)。

1.6 統計學處理 采用SPSS 14.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差表示，兩組均數間比較采用成組t檢驗;計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 兩組患者基本資料差異無統計學意義(P ＜0.05，表1)。

2.2 兩組方案Hp根除率比較 含鉍劑四聯方案入選67例，失訪4例，有1例因治療過程中感冒自行停藥剔除，完成治療62例，根除55例;入選標準三聯組69例，失訪6例，完成治療63例，根除46例。患者總失訪率為7.35%(＜10%)。四聯組Hp根除率為88.71%，三聯組Hp根除率為73.02%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.961，P ＜0.05)。

2.3 兩組方案不同疾病根除率比較 兩組間消化性潰瘍或慢性胃炎的Hp根除率均表現為消化性潰瘍比慢性胃炎效果好，但差異無統計學意義(P＞0.05，表2)。四聯組內潰瘍與胃炎Hp 根除率比較，χ2=1.8830，P=0.1700，差異無統計學意義;三聯組內潰瘍與胃炎Hp根除率比較，χ2=4.9246，P=0.0265，差異有統計學意義。

2.4 兩組方案成本-效果分析 四聯組和三聯組成本分別為368.1元和 352.1元，四聯組成本較三聯組每療程高16元;兩組成本-效果比分別為4.15和4.82;四聯組相對于三聯組增量成本-效果比為1.02(表3)。

表1 兩組患者一般情況比較Table 1 Contract of the general condition of the two therapy groups

表2 兩組方案不同疾病根除率比較Table 2 Contract of the eradication rates of the two therapy groups in different diseases

表3 兩組方案成本-效果分析Table 3 The cost-effectiveness ratio in the two therapy groups

2.5 兩組患者藥物不良反應發生率 治療期間患者藥物不良反應主要表現為口苦、腹瀉、頭暈、輕微惡心、便秘、黑便等，患者均能耐受，未出現嚴重不良反應。其中四聯組發生藥物不良反應8 例(12.90%)，三聯組 7 例(11.11%)，兩組比較 χ2=0.0950，P=0.7579，差異無統計學意義。治療期間無患者因不良反應自行停藥。

3 討論

幽門螺桿菌根除治療理想的治療方案是聯合用藥，療程短至7-10 d，Hp根除率﹥90%，不易產生耐藥性，費用低廉，效果持久，不易復發［7］。Dehghani等［8］比較了奧美拉唑 + 阿莫西林+甲硝唑+鉍劑四聯療法、奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素、奧美拉唑+阿莫西林克拉維酸+甲硝唑三聯療法用于Hp感染初治的療效，結果顯示，四聯根除率高于三聯組，認為在PPI三聯中加入鉍劑可以有效提高幽門螺桿菌的根除率。

本研究采用標準PPI三聯聯合枸櫞酸鉍鉀用于Hp感染一線治療，結果顯示含鉍劑四聯方案Hp根除率按ITT分析和PP分析均高于標準三聯方案，兩者癥狀緩解率相似且不良反應較少，其機制可能與枸櫞酸鉍鉀聯合應用有關。成虹等研究認為，枸櫞酸鉍鉀對Hp標準菌株及臨床分離的Hp耐藥菌株均有體外抑菌和殺菌作用，其與甲硝唑或克拉霉素聯用有協同抑菌和殺菌作用［9］。國內研究表明［10］甲硝唑或克拉霉素耐藥的Hp菌株加上鉍劑后，其MIC濃度明顯降低，Hp從耐藥變成敏感，提示鉍制劑能提高Hp對抗生素的敏感性;此外，鉍劑還能刺激內源性前列腺素和碳酸氫鹽分泌、結合表皮生長因子，在胃黏膜損傷和炎癥修復過程中起重要作用［11］。鉍制劑作為胃黏膜保護劑，可與潰瘍面的蛋白質起螯合作用，以覆蓋潰瘍面，從而保護潰瘍免受胃酸和胃蛋白酶的侵蝕，加速潰瘍的愈合［12］。在標準三聯中加入鉍劑，減少了耐藥菌株的產生，提高了抗生素的活性，加速潰瘍愈合。同時也減少了耐藥菌株的產生，提高了抗生素的活性。

近年來醫療費用已成為一個社會問題，因此評價一種方案的應用是否合理，不僅要考慮其有效性、安全性，還要考慮其經濟性。成本-效果分析法［13］以特定的臨床治療目的、生理參數、功能狀態等為衡量指標，對備選方案成本和效果進行分析和比較，成本-效果比(C/E)比值越小，表明所需成本越低，方案實施就越有益。但效果好往往可能要增加治療成本，還需考慮增量成本-效果比(△C/△E)，△C/△E越小，方案所需追加的成本越低，實際意義越大。本研究含鉍劑四聯方案較標準三聯方案成本只提高了16元，根除率卻提高了15.7%，兩者成本-效果比分別為4.15和4.82，前者相對于后者增效成本比1.02，提示所選擇的四聯療法所需成本低于三聯治療方案。

總之，含鉍劑四聯方案根除率高于標準三聯方案，有較高的癥狀緩解率和價比，是根除幽門螺桿菌安全、有效、經濟的一線治療方案，可為臨床推廣應用。

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