治療合并乙型肝炎的抗結核藥物所致肝損害230例療效觀察

高鵬 張小瑞 高廣甫 蘇英

我國的結核病位居全球第二位［1］，也是乙型病毒性肝炎高發區，HBsAg陽性率達10%～15%［2］，而肺結核合并乙型肝炎病毒感染的患者也較為常見。在治療結核病時，多選用以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇為主的聯合化療方案，而這些抗結核藥物對肝臟有較強的毒副作用，其發生率高達10%～20%，占所有藥物性肝損害的8%～13%［3］。用抗結核藥容易發生肝損害，尤其是容易發生在肝臟基礎較差的各型病毒性肝炎、營養不良和老年患者身上［4］。患者往往被迫停用抗癆藥而造成結核桿菌耐藥性的增加和治療的失敗［5］，嚴重肝損害者甚至危及生命。現對2009年1月1日到2010年12月31日，鄭州市第六人民醫院確診為HBsAg陽性且經過抗結核治療后出現肝損害的患者230例，護肝治療4周后，取得療效分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 230例均符合中華醫學會結核病學分會制定的《肺結核診斷和治療指南》標準［6］，均在我院確診為HB-sAg陽性并用過世界衛生組織建議推行的短程化療方案標準用藥［7］，抗結核治療后且出現肝損害，均無嚴重心臟病、高血壓、糖尿病，無藥物過敏史，兩組病例基本情況見表1。治療前檢查肝功能(血清酶學法)、血常規、乙肝五項(ELISA法)、血清HBVDNA(熒光PCR法)，兩組病例性別、年齡、療效、血清HBVDNA，經統計學處理差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇及用藥方法 人選病例隨機分為A組112人，B組118人，所有患者使用同樣的護肝方案:服用多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，3次/d，葡醛內酯片200 mg，3次/d，療程4周，其間避免使用其他可能引肝損傷的藥物。A組全程停用所有抗結核藥物;B組全程服用基礎抗結核藥物，采用四藥聯用，用藥劑量:異煙肼(H)0.30 g qd;利福平(R)0.45 g qd;乙胺丁醇(E)0.75 g qd;吡嗪酰胺(Z)0.5 g Tid。

1.3 觀察方法及指標 以血清酶學檢查谷丙轉氨酶(ALT)和總膽紅素(TBil)為主要觀察指標，在第1、2、4周末檢查肝功能。肝損害:谷丙轉氨酶(ALT)在40IU/L以上或總膽紅素(TBil)在20umol/L以上。有效:4周后查ALT、TBil已正常，或較治療前降低50%以上。無效:4周后查ALT、TBil較治療前降低不到50%，或無變化，或升高。

2 結果

2.1 兩組患者肝功能治療情況，見表1。

表2 兩組病例情況

2.2 兩組患者治療4周后肝功能情況比較 在A組中，HBVDNA＜1×104Copy/ml的有52例，治療4周后有效率為94.23%，高于HBVDNA＞1×104Copy/ml治療4周后的有效率81.67%，兩組比較經統計學處理，有統計學差異(χ2=4.02 P＜0.05)。在B組中，HBVDNA＜1×104Copy/ml的有67例，治療4周后有效率為80.60%，高于HBVDNA＞1×104Copy/ml治療4周后的有效率為76.47%，兩組比較經統計學處理，無統計學差異(χ2=0.30 P＞0.05)。在 HBVDNA＜1×104Copy/ml時，A組52例治療4周后有效率為94.23%，高于B組67例中治療4周后的有效率80.60%，兩組比較經統計學處理，差異有統計學意義(χ2=4.68 P＜0.05)。在HBVDNA＞1×104Copy/ml時，A組 60例治療 4周后有效率為81.67%，高于B組51例中治療4周后的有效率76.47%，兩組比較經統計學處理，差異無統計學意義(χ2=0.45 P＞0.05)。

3 討論

目前常用抗結核方案是2-3 hRZE/4-6 hR，其中多數抗結核藥物對肝臟都有一定毒性，特別是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等均可導致藥物性肝炎［8］。而HBsAg陽性的結核病患者，在抗結核治療中出現肝損害率達50%［9］。合并HBV感染的患者由于其肝功能受損或原肝疾患的病理損害，對抗結核化療藥物承受力差，加重了肝臟的損害。乙型肝炎病毒攜帶者合并肺結核患者對強化抗結核化療藥物耐受力差，與有關文獻相符［10］。抗結核藥物只是在原有基礎上加重了肝臟的損害［12］。對慢性乙型肝炎抗病毒治療是治療的關鍵［11］。當乙型肝炎病毒在HBVDNA＜1×104Copy/ml時，病毒處于抑制狀態，肝損害主要由抗結核藥物引起，在停用抗結核藥物后，給予護肝治療最有效(有效率達94.23%)。而當HBVDNA＞1×104Copy/ml，病毒復制活躍，肝損害既可能由抗結核藥物引起，也可能由乙肝病毒復制活躍引起，甚至雙重原因都有，只給予護肝藥物治療效果不明顯，需加用抗乙肝病毒藥物治療，使病毒處于抑制狀態，護肝治療效果更好。建議在抗結核治療前常規檢驗HBsAg，在抗結核治療中定期檢查肝功能，對有慢性肝損害者，可全程使用保肝藥物，如出現肝損害，應停用或減少聯用的抗結核藥，并加強護肝治療，待肝功能恢復后再逐步給藥。盡可能做到早期預防，早發現，早治療，降低藥物性肝炎的發生、發展，提高結核病的治愈率。

［1］肖東樓.中國結核病防治規劃實施工作指南，2009，1.

［2］張泰和.乙型肝炎病毒HBsAg無癥狀攜帶者肝穿組織學研究. 中華內科雜志，1985，24(7):388.

［3］Eim merman HJ.Drug imduced liver，Ln:sciff ER，Sorrell MF maddreg wc eds，Schiffs diseasts of the liver.New york:Lippincoft kaven，1998:973-1004.

［4］嚴碧涯.端木宏謹.結核病學.北京出版社，2003:1163.

［5］黃其文.甘利欣對抗結核藥物致肝損害療效觀察.右江醫學，2004，32(4):310-312.

［6］中華醫學會結核病學分會.肺結核診斷和治療指南.中華結核和呼吸雜志，2001，24(1):72-74.

［7］謝惠安.現代結核病學.北京:人民衛生出版社，2002，2.

［8］羅慰慈主編.現代呼吸病學.第1版.北京:人民軍醫出版社，1997:557.

［9］張培元.應重視肝臟疾患時抗結核藥物肝損害.中華結核和呼吸雜志，1998，21(11):643.

［10］劉國棟.乙肝病毒標志物陽性肺結核患者抗結核治療肝功能損害的觀察.醫學理論與實踐，2004，17(2):138-139.

［11］中華醫學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志，2005，13;881-891.

［12］張培元.應重視肝臟疾患時抗結核藥物肝損害.中華結核和呼吸雜志，1998，21:643-644.