非酒精性脂肪肝患者性激素結合球蛋白的變化及意義

李晨芳 ，王顏剛

(1青島大學醫學院附屬醫院，山東青島 266071;2莒縣人民醫院)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)與肥胖、糖尿病、高脂血癥等密切相關。近年研究發現，性激素結合球蛋白(SHBG)水平的降低在糖尿病和代謝綜合征中起重要作用[1，2]。2010年 4～8月，我們觀察了正常糖耐量 NAFLD患者 SHBG水平的變化及意義。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇在青島大學醫學院附屬醫院確診的 NAFLD患者 60例，均符合 2006年中華醫學會肝臟病學分會制定的診斷標準，且排除有酗酒史(男:＜140 g/周;女 :＜70 g/周 )、糖耐量異常 、肝炎病毒標志陽性者。其中，男 30例、女 30例，年齡 29～80(57 ±13)歲;輕度 NAFLD 42例，中、重度NAFLD 18例。同期選擇正常體檢者 60例為對照組 ，男 30例 、女 30例，年齡 27～ 80(54 ±12)歲 。各組性別、年齡具有可比性。

1.2 方法 抽取外周靜脈血 6 ml，離心分離血清，一部分直接送檢空腹血糖(FPG)、TG、TC、肝炎病毒標志，剩余血清 -70℃保存待測血清空腹胰島素(FINS)、SHBG。 SHBG采用 ELISA法，INS采用放射免疫測定法。采用穩態模式評估法計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR:FPG(mmol/L)×FINS(μlU/ml)/22.5。

1.3 統計學方法 采用 SPSS17.0統計軟件，結果以±s表示 ，對離散度較大的數據 (INS、SHBG、HOMA-IR)作對數變換，結果比較采用 t檢驗，相關分析采用二元 Logistic回歸分析。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組 BMI、腰臀比(WHR)及血生化指標比較見表1。

2.2 NAFLD相關影響因素分析 以是否患NAFLD為應變量 ，以 BMI、WHR、TG、HOMA-IR、SHBG為自變量，進行二元 Logistic回歸分析。結果顯示，BMI、SHBG進入回歸方程(OR=3.045，95%CI:1.017～9.122;OR=0.725，95%CI:0.592～0.887)。

表1 NAFLD組與對照組各參數比較(±s)

表1 NAFLD組與對照組各參數比較(±s)

注:與輕、中重度 NAFLD組比較，*P＜0.05;與同組輕度 NAFLD組比較，#P＜0.05

組別 n BMI(kg/m2) WHR TC(mmol/L)TG(mmol/L)HOMA-IR FPG(mmol/L)FINS(μIU/ml)SHBG(nmol/L)NAFLD組輕度 42 28.18±2.92 0.91±0.05 5.84±1.00 1.74±0.77 2.14±0.74 5.47±0.36 8.84± 3.04 56.86±8.51中重度 18 29.39±3.30 0.91±0.05 5.94±1.38 2.39±1.25# 3.61±3.19# 5.63±0.25 14.31±12.20#57.80±6.70對照組 60 24.09±2.72*0.91±0.05* 5.69±1.04 1.39±0.70* 1.76±0.96* 5.39±0.39*7.34± 3.73*93.02±6.23*

3 討論

隨著 NAFLD發病率的逐年升高，SHBG在胰島素抵抗(IR)和 NAFLD中的作用日益受到關注。SHBG又稱睪酮—雌二醇結合球蛋白，是一種由肝臟合成后入血的類固醇結合糖蛋白，其與睪酮的親和力大于與雌二醇的親和力，是調節血液中雄激素水平的重要因素。傳統理論認為，SHBG的生理功能就是特異性結合和轉運性激素，性激素由于與SHBG結合而得到保護，從而避免了血管的吸附、生物和化學的破壞以及快速降解。近年隨著研究的深入，對于 SHBG的生理功能有了進一步的認識:①SHBG介導激素信號傳導:已經證實 SHBG受體屬于 G蛋白超家族，SHBG-受體復合物系統具有特異反應性;②SHBG具有激素樣作用;③SHBG是糖尿病的危險因素。Osuna等[3]研究結果顯示，在成年男性血液中總睪酮、SHBG水平與 BMI、HOMA-IR的增加成比例的下降，中年男性血清中的總睪酮與身體肥胖及胰島素抵抗標志物之間密切相關，肥胖可以預測 SHBG及睪酮的水平，顯示體質量、體型與血清 SHBG顯著相關性。Pugeat等[1]研究亦證實 SHBG基因在肝臟內表達，葡萄糖和果糖通過增加脂肪合成而降低了 SHBG水平，表明 SHBG水平是 IR和代謝綜合征的一種敏感的生物標記，低水平的 SHBG是 2型糖尿病的危險因素。Heald等[2]研究表明，SHBG可用于預測代謝綜合征的風險。最近研究發現，低 SHBG水平是男性糖尿病發病的有效預測指標[3]，血清低水平 SHBG能增加 2型糖尿病的危險性，SHBG升高可以減少患 2型糖尿病的風險，并且認為 SHBG與 2型糖尿病存在因果關系[4，5]。Perry等[6]研究發現，單糖(葡萄糖和果糖)通過降低肝 HNF-4α水平，而減少肝 SHBG基因的表達，使血 SHBG水平下降，這就解釋了為什么低水平 SHBG是代謝綜合征及過量進食糖類相關疾病的敏感生物標記。總結國內外研究，作為代謝綜合征的一部分，且與 IR密切相關的 NAFLD可能存在血清低水平 SHBG，但目前此方面的報道較少。本研究結果顯示，與對照組相比，NAFLD組 BMI、WHR、TG、HOMA-IR均明顯升高(P＜0.01)，血 SHBG水平明顯下降(P均 ＜0.01)。與輕度 NAFLD組相比，中重度 NAFLD組 HOMA-IR、TG、FINS明顯升高(P＜0.05)。Logistic回歸分析顯示，BMI為 NAFLD的危險因素(P＜0.05)，SHBG為保護因素(P＜0.05)。NAFLD患者存在低水平 SHBG且大部分患者存在超體質量或肥胖，提示低水平 SHBG參與了 NAFLD發病環節。

綜上所述，我們認為低水平 SHBG是 NAFLD的危險因素，可作為反映 NAFLD的生化指標。預防NAFLD時應積極控制體質量，升高 SHBG水平。

[1]Pugeat M，Nader N，Hogeveen K，et al.Sex hormone-binding globulin gene expression in the liver:drugs and the metabolic syndrome[J].Mol Cell Endocrinol，2010，316(1):53-59.

[2]Heald AH，Anderson SG，Ivison F，et al.Low sex hormone binding globulin is a potential marker for the metabolic syndrome in different ethnic groups[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2005，113(9):522-528.

[3]Osuna JA，Gómez-Pérez R，Arata-Bellabarba G，et al.Relationship between BMI，total testosterone，sex hormone-binding-globulin，leptin，insulin and insulin resistance in obese men[J].Arch Androl，2006，52(5):355-361.

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[5]Ding EL，Song Y，Manson JE，et al.Sex hormone-binding globulin and risk of type 2 diabetes in women and men[J].N Engl J Med，2009，361(12):1152-1163.

[6]Perry JR，Weedon MN，Langenberg C，et al.Genetic evidence that raised sex hormone binding globulin(SHBG)levels reduce the risk of type 2 diabetes[J].Hum Mol Genet，2010，19(3):535-544.