胰島素抵抗和晚期糖基化終末產物水平與腦白質病變的相關性探討

劉 軍，趙連彬，張 濤

(1泰山醫學院，泰安 271000;2山東大學附屬千佛山醫院)

腦白質疏松(LA)是一個影像學術語，是指分布于側腦室周圍、基底節區及半卵圓中心的彌漫的或散在病灶，病灶邊緣常表現為不規則形狀。腦白質病變指在影像學上表現為 LA的各種原因引起的一大類疾病的總稱。國內外已有研究表明，胰島素抵抗(IR)與認知功能障礙關系密切;晚期糖基化終末產物(AGEs)于 1912年由法國學者Maillard首次發現，可通過與其受體結合引起多種毒性反應，而其受體在內皮細胞、系膜細胞、血管平滑肌及巨噬細胞中均有表達，因而 AGEs與糖尿病微血管并發癥密切相關。2010年 3～10月，我們檢測了 46例腦白質病變患者的胰島素抵抗(IR)程度及 AGEs水平，探討 IR和 AGEs與腦白質病變的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集 2010年 3～10月在山東省千佛山醫院住院的老年病及神經內科疾病患者 92例，其中男 50例，女 42例;年齡 52～82(67±5.7)歲。均行 MRI檢查，按按 Fazekas Scale腦白質定性方法，其中腦白質病變 46例(陽性組，其中 1、2、3級分別為 15、17、14例 )，非腦白質病變 46例 (陰性組)。排除患有慢性嚴重疾病病史的患者，如腎功能衰竭、嚴重肺病、肝功能嚴重受損、動脈硬化閉塞癥、睡眠呼吸暫停綜合征等疾病;排除其他可引起腦白質病變的某些疾病，如多發性硬化、病毒性腦炎、代謝性腦病、中毒性腦病、放射性腦病、家族性中樞神經系統疾病，以及有腦瘤、腦外傷、大面積腦卒中、癲癇等病史者;近期未使用胰島素及長效降糖藥物治療。

1.2 相關指標檢測 檢測兩組空腹血糖及空腹胰島素、糖化血紅蛋白，計算胰島素抵抗指數 (HOMAIR);采用美國 RD公司生產的試劑盒檢測 AGEs水平。分析兩者與腦白質病變程度的相關性。

1.3 統計學方法 采用 SPSS13.0統計軟件。等級相關分析采用 Spearman秩相關分析。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組 HOMA-IR及 AGEs水平見表1。Spearman秩相關分析顯示腦白質病變程度與 HOMA-IR呈正相關(r=0.541，P=0.002)，與 AGEs呈正相關 (r=0.274，P=0.036)。

表1 腦白質病變分級后 HOM A-IR和AGEs的表達水平(±s)

表1 腦白質病變分級后 HOM A-IR和AGEs的表達水平(±s)

注:與陽性組各級比較，*P＜0.05;與 1級比較，△P＜0.05;與 2級比較，▲P＜0.05

組別 例數 HOMA-IR AGEs(ng/L)陽性組 46 1級 15 1.97±0.18 174.34±19.11 2級 17 2.59±0.31△ 179.96±27.46△3級 14 2.84±0.38△▲ 194.29±28.54△▲陰性組 46 1.87±0.26* 156.51±21.13*

3 討論

目前較為接受的觀點是腦白質病變是腦小血管病的一種臨床表現。從解剖學血液供應的角度來看，腦室壁周圍 3～10 mm成為白質區域內動脈供血的分水嶺區，是白質區域內的遠端供血區域，該區域在腦低灌注時極易發生缺血改變，造成相應的顱腦影像學改變，即腦室壁周圍 3～10 mm為腦白質病變好發區域[1]。

有報道，腦白質病變的相關因素主要為高齡、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、血壓調節受損、腦血管舒縮反應、血液動力學失調、自主調節受損及基因因素等[2];吸煙史、血管病病史、糖尿病及患者的頸動脈粥樣硬化斑塊及高敏 C反應蛋白水平升高亦與腦白質病變發生相關[3，4];血漿同型半胱氨酸能夠對血管內皮細胞產生毒性作用，繼而促進血管動脈粥樣硬化的發生發展，故血漿同型半胱氨酸水平升高成為腦白質病變的重要危險因素[5]。

有研究證實，IR可導致血糖升高，而高血糖對血管內皮可產生直接的毒副作用，IR可產生高甘油三酯血癥及膽固醇沉積增多[6～8]，還可使纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)增多，從而容易導致缺血性腦血管病的發生;因胰島素是一種促生長因子，可誘導動脈血管壁細胞的生長繁殖及平滑肌細胞合成膽固醇較正常增多，高胰島素還可直接興奮交感神經系統，使鈣離子內流增加而導致血管收縮使腦內供血減少。

AGEs為不可逆的、自發熒光和具有可引起蛋白質交聯特性的大分子物質。有學者提出，動脈粥樣硬化的發生過程雖涉及動脈壁細胞、血液成分、血流動力學等許多因素，糖尿病患者中形成動脈粥樣硬化的最重要危險因素并非高血糖，而是蛋白質非酶糖基化形成的終末產物即 AGEs[9]。AGEs導致動脈粥樣硬化的主要作用途徑為:①非受體依賴途徑。通過直接結合蛋白質和引起蛋白質之間相互交聯而破壞蛋白質的正常結構和功能，并由此影響正常組織完整性和發揮細胞生理功能所必需的細胞結構間的正常聯系[9];②受體依賴途徑，目前已知的 AGEs受體主要包括巨噬細胞清道夫受體Ⅰ和Ⅱ、RAGE、寡糖轉移酶 248(A GE2R1)、乳鐵蛋白(A GE2R3)等，AGEs通過與特異性的受體結合產生異常的病理效應，受體依賴途徑在血管損傷中發揮更重要的作用。AGEs可通過與其受體結合，從而引起多種毒性反應，而其受體在內皮細胞、系膜細胞、血管平滑肌及巨噬細胞中均有表達，因而 AGEs與糖尿病微血管并發癥密切相關。此外，AGEs與受體的結合可促進活性氧簇(ROS)的生成，并且可同時激活 NADPH氧化酶，而 ROS的過度生成可導致血管內皮激活、基底膜增厚，使血管管腔狹窄、閉塞，使神經內膜血流減少及神經纖維缺血缺氧;并且，AGEs與受體的結合可使信號傳導途徑呈現級聯反應，從而引起一系列包括炎癥、細胞凋亡等與神經損傷缺血密切相關的反應。AGEs與 ROS之間還具有協同作用，可進一步加重神經病變。

綜上所述，IR及血清 AGEs水平在腦白質病變發生發展中起促進作用;臨床應對其采取相應干預措施。

[1]Markus HS，Lyghgoe DJ，Ostegaard L，et al.Reduced cerebral blood flow in white matter in ischaemic leukoaraiosis demonstrated using quantitative exogenous contrast based perfusion MRI[J].Neurol Neurosurg Psych，2000，69(1):48-53.

[2]Peters R.Ageing and the brain[J].Postgrad Med J，2006，82(964):84-88.

[3]Kuo HK，Lipsitz LA.Cerebral white matter changes and geriatric syndromes:is there a link[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2004，59(8):818-826.

[4]Anan F，Masaki T，Iwao T，et al.The role of microalbuminuria and insulin resistance as significant risk factors for white matter lesions in Japanese type 2 diabetic patients[J].Curr Med Res Opin，2008，24(6):1561-1567.

[5]Sachdev P，Parslow R，Salonikas C，et al.Homocysteine and the brain in midadult life:evidence for an increased risk of leukoaraiosisin men[J].Arch Neurol，2004，61(9):1369-1376.

[6]杜天敏.糖尿病合并高脂血癥 42例臨床分析[J].中國實用內科雜志，2000，20(5):195.

[7]陳丹，路學榮，張躍春，等.糖尿病合并腦梗死 42例血脂代謝異常分析[J].中國實用內科雜志，2002，22(6):355.

[8]林海，付麗佳，盧立春，等.糖原病性腦卒中 88例分析[J].中國實用內科雜志，2002，22(4):242.

[9]Basta G，Schmidt AM，De Caterina R.Advanced glycation end products and vascular inflammation:implications for accelerated atherosclerosis in diabetes[J].Cardiovasc Res，2004，63(4):582-592.

[10]Bohlender JM，Franke S，Stein G，et al.Advanced glycation end product s and the kidney[J].Am J Physiol Renal Physiol，2005，289(4):645-659.