我院因藥品不良反應導致患者再入院的發生率和嚴重性評價

蘇長海（內蒙古鄂爾多斯市中心醫院藥劑科，鄂爾多斯市 017000）

藥品不良反應（ADR）指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的有害的或與用藥目的無關的反應。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當引起的反應。ADR流行病學研究顯示因ADR入院患者占總住院人數的3.2%～6.5%[1]。ADR導致的致殘率和死亡率也不容忽視。薈萃分析發現，因ADR死亡人數占所有死亡原因的第4位，僅在缺血性心臟病、癌癥和中風之后[2]。除對患者健康有影響外，ADR也可導致了巨大的經濟損失。在德國，每年因ADR住院導致的經濟損失達10億德國馬克[3]。在美國，每年約870萬患者因藥物相關事件住院，費用支出約470億美元[4]。盡管我國ADR自發報告系統已存在20年，但直到近幾年ADR才被逐漸重視。1989－1998年10年間，我國共收到3600份ADR報告[5]，而2007年1年間，我國共收到47萬份ADR報告[6]。作為世界人口最多的國家，我國地域廣闊，各地用藥習慣差異大，且傳統中藥與西藥在臨床并用，因此我國ADR可能更復雜。然而，ADR對患者造成的健康和經濟影響國內還未見報道，本研究是第1個報道三級甲等醫院因ADR導致患者再次入院發生率和嚴重性。

1 材料與方法

1.1 研究基地

內蒙古鄂爾多斯市中心醫院是一所三級甲等醫院，肩負著維護140萬人口及相鄰省、市地區人民群眾身心健康的重任。目前醫院有35個臨床科室，1200張床位，本次研究選擇了中心醫院5個內科病房（呼吸科、腎內科、風濕免疫科、消化科和內分泌科）作為研究基地。

1.2 納入病例標準及研究方法

將我院2008年4月3日－12月7日期間，臨床藥師每日與1位主治醫師共同查房時，該主治醫師收治的所有患者作為研究對象。患者入院時，臨床藥師收集并記錄患者的姓名、性別、年齡、既往疾病史、既往用藥史、此次入院原因及患者入院時各項指標，分析患者此次入院是否與ADR有關。若懷疑ADR所致，則填寫ADR報告表，且對每一例ADR的嚴重性、相關性和可預防性進行分析，同時計算ADR引起患者的經濟損失。

1.3 ADR分析

1.3.1 Hartwig修改法分析ADR嚴重性：（1）輕度ADR：有自限性，無需處理可自行恢復，不會延長住院天數；（2）中度ADR：ADR需治療干涉，改變藥物治療或采取措施預防進一步發展；（3）重度ADR：引起死亡，致癌、致畸、致出生缺陷，對生命有危險并能夠導致人體永久或顯著的傷殘，對器官功能產生永久損傷，導致住院或住院時間延長。

1.3.2 ADR分類：（1）A型ADR：又稱劑量相關的ADR，該反應為藥理作用增強所致，常和劑量有關，可以預測，發生率高而死亡率低，如苯二氮類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等；（2）B型ADR：又稱劑量不相關的ADR，它是一種與正常藥理作用無關的異常反應，一般和劑量無關聯，難以預測，發生率低（據國外數據報道，占ADR的20%～25%）而死亡率高，如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。

1.3.3 Naranjo[7]方法分析ADR相關性：（1）肯定（Definite）：用藥以來的時間順序是合理的，該反應與已知的ADR相符合，停藥后反應停止，重新開始用藥，反應再現；（2）很可能（Probable）：時間順序合理，該反應與已知的ADR相符合，停藥后反應停止，無法用患者疾病來合理地解釋；（3）可能（Possible）：時間順序合理，與已知的ADR符合，患者疾病或其他治療也可造成這樣的結果。

1.3.4 Schumock方法評估ADR的潛在可預防性：引起ADR的藥物對患者目前疾病的治療是否必須；針對患者體重和疾病狀態，給藥劑量、途徑和頻率是否合適；血藥濃度監測和其他必要檢查是否開展；對引起ADR的藥物先前有無過敏史。

1.4 額外費用計算

計算因處理ADR而產生的費用，包括處理單個ADR的最低費用、最高費用、平均每處理1例ADR費用。懷疑藥物被停止，且沒有其他治療變化，費用支出視為零。費用內容包括對癥治療藥物、實驗室檢查費用等。住院期間房間費未被計算在內，因為經濟能力不同的患者可能選擇不同的病房。

1.5 統計分析

應用SPSS 13.0 for windows統計軟件進行分析。所有計量結果以±s表示，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。所有P值均采用雙尾檢驗，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

研究期間，共有644名患者納入研究。表1列出了入院患者的年齡、性別、入院前服用藥物數量、入院時疾病數目和此次住院天數。入院患者平均年齡為54.8歲，女性患者（58.85%）較男性患者多。

2.2 ADR累及器官或系統

在644名入院患者中，24名患者因ADR入院，占總入院人數的3.73%。對藥物引起住院原因分析發現，胃腸道是最常受累的器官或系統（41.70%），主要臨床表現是胃腸道出血（80.00%），這些人群中有2/3服有中藥和蒙藥史，有1例患者因服用秋水仙堿引起腹痛而入院；血液系統是第2受累的器官或系統（16.70%），2例患者靜脈滴注抗菌藥物引起過敏性紫癜，1例患者長期服用阿莫西林出現貧血；肝膽系統也是ADR損傷的主要器官或系統，占總ADR的12.50%，主要臨床表現為氨基轉移酶升高和肝炎；2例患者（8.33%）使用抗菌藥物損傷了腎臟系統入院。

表1 患者的基本資料Tab 1 General information of patients

2.3 引起ADR的主要藥品種類

對引起ADR的藥品分類發現，抗菌藥物占首位（29.17%），其次是中草藥或中成藥（29.17%）、非甾體類抗炎藥（NSAIDs，16.67%）、心血管系統藥（8.33%）和蒙藥（8.33%）等。抗菌藥物中以青霉素類和頭孢菌素類居多，主要對腎臟和血液系統影響較大，臨床表現為血尿和過敏性紫癜。而中藥、蒙藥和NSAIDs對胃腸道影響較大。引起ADR的藥品種類分布見表2。

表2 引起ADR的藥品種類分布Tab 2 Distribution of drugs which induceADR

2.4 ADR對患者造成的損失

ADR分類發現A型ADR占絕大多數（70.83%）。62.50%的ADR相關性評估為很可能，20.83%為肯定，16.67%為可能。絕大多數患者在住院后可完全恢復，但依然有8.33%的ADR患者造成永久性損傷。在所有因ADR入院患者中，約2/3 ADR是可避免的（66.67%）。ADR的類型、結果及可預防性評估見表3。對因ADR入院和其他原因入院患者的基本信息進行比較發現，入院前患者并發疾病、使用藥物越多，因ADR入院可能性越高。盡管本研究顯示年輕患者因ADR入院率較老年患者高，但差異無統計學意義（P＝0.084）。因ADR入院和非ADR入院患者情況比較見表4。24位因ADR入院的患者經濟損失共12萬元，平均每位患者費用約5000元，患者最低費用為695元，最高費用18976元。

3 討論

ADR流行病學研究多集中在歐洲或北美[8]。在歐洲的研究中，因ADR入院比率在各國的研究中差異較大。荷蘭一項研究顯示因ADR住院人數占總住院人數的1.8%[9]，意大利一項研究為2.4%[8]，英國研究則為9.2%[10]。ADR導致患者入院比率差異可能與患者國籍、國家的衛生體系、醫院和被研究患者的特殊性及相關性評估有關。本研究中因ADR入院人數占總住院人數的3.73%，結果與大多數國家報告值相似[8～10]。

表3 ADR的類型、結果及可預防性評估Tab 3 Types，results and preventability evaluation ofADR

表4 因ADR入院和非ADR入院患者情況比較Tab 4 Comparison the information betweenADR leading to admission and non-ADR leading to admissions

本研究納入病例均來自內科病房，年齡方面差異較大。研究人群中，年齡＞65歲的患者約占1/3，年齡≤65歲的患者約占2/3，平均年齡為54.8歲。與年輕人相比，老年人常常同時伴有多種疾病，藥物品種使用較多，結合老年患者自身藥動學變化，這部分人群成為ADR發生的高危人群[11]。先前文獻在年齡是否是ADR入院威脅因素方面存在爭議。那些以老年患者作為研究對象的研究發現年齡對ADR發生率無明顯影響[12]；而那些選擇病例時對年齡無刻意要求的研究發現年齡和ADR發生率呈正性關系[13]。Wasserfallen等[14]研究發現老年患者因ADR入院比例較年輕患者稍高，但其在隨后的年齡亞組分析中和多變量回歸分析中均未證明其結論。盡管我們的研究對入院患者無年齡限制，然而年齡和ADR發生率方面的正相關性并未觀察到。相反，本研究發現年輕患者因ADR入院比例高于老年患者，與多數研究結果相反，但差異無統計學意義。可能是本研究樣本量小影響了試驗結果。另外我們推測可能與我國的國情和醫師用藥習慣有關。在引起入院的患者中，懷疑是抗菌藥物（29.17%）和中藥（29.17%）引起的反應超過50%。國內對抗菌藥物管理不嚴，普通門診和藥店可隨意購買抗菌藥物；且許多患者常常將抗菌藥物作為萬能藥物，使用指征被無限擴大。因此許多年輕人即使是普通感冒，也自行選擇抗菌藥物。而老年人由于伴隨疾病較多，感染發生后更容易住院治療。本研究中有4例年輕患者就是用抗菌藥物而入院的。此情形與國外研究不同，國外老年患者心血管藥物ADR導致的住院居多。在Wasserfallen等的研究中，利尿藥和抗凝血藥是引起住院的主要藥物，說明希臘老年患者心血管疾病發病率較高。

與其他住院患者相比，因ADR入院的患者服用藥物明顯較多，該結果與其他報告相似[14]。患者同時有多種疾病是導致服用多種藥物的直接原因。對ADR類型和藥物分析發現胃腸道是最常受累器官或系統，主要臨床表現是胃腸道出血，與其他國外文獻報道一致[13，14]。Goettler等[2]研究了英國18820名住院患者，發現胃腸道出血是因ADR入院患者死亡的主要原因。然而國外研究顯示NSAIDs和阿司匹林是主要懷疑藥物[14]。本研究中，中草藥或中成藥、蒙藥占消化道反應藥物的50%，說明中成藥或中草藥、蒙藥目前還缺乏藥物安全性研究，國家有必要加強對其研究和管理。

本研究發現，24名因ADR住院的患者經濟損失共12萬元，平均每位患者費用約5000元，患者最低費用為695元，最高費用18976元。最高費用的患者由于使用抗菌藥物引起急性腎功能衰竭，進行血液透析，因此費用較高。由于國內缺乏ADR流行病學數據，本結果與其他國外研究直接比較有困難（不同醫療體系，診療收費不同，治療方案也存在差異）。

總之，本研究表明，因ADR住院對患者健康和經濟均有巨大影響。抗菌藥物和中藥是關注的重點。同時使用多種藥物是ADR發生的威脅因素之一。因此醫師和臨床藥師對于患者的住院用藥及出院用藥應給予詳盡的交待，使患者能夠正確服用藥物，提高依從性，避免院外ADR的出現，從而提高療效。

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