替莫唑胺聯(lián)合放療在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移中的臨床研究

周 蕾，安廣宇，岳振東，陳 力，宋雨光，姜 妮（北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京市 100038）

腦組織是惡性腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，臨床的發(fā)生率為10%～30%[1]。不同部位的原發(fā)腫瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也不同，但是臨床上80%的腦轉(zhuǎn)移來源于肺癌[1]。腫瘤患者一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，則意味著生活質(zhì)量的下降和不良的預(yù)后，臨床資料顯示，腦轉(zhuǎn)移病人的中位生存期僅僅為1個(gè)月左右[2]。腦轉(zhuǎn)移癌的治療手段有限，全腦放療（WBRT）是主要的治療方法，生存期可延長至3～6個(gè)月[2]。化療對(duì)于腦轉(zhuǎn)移癌療效不佳，主要是由于大多數(shù)化療藥不能透過血腦屏障。近年來，隨著抗腫瘤藥的不斷開發(fā)及研究，人們發(fā)現(xiàn)一些藥物能通過血腦屏障并有抗腫瘤療效。替莫唑胺是口服的烷化劑類抗腫瘤藥，主要治療腦膠質(zhì)瘤，對(duì)轉(zhuǎn)移癌也有一定療效[3]，但療效并不理想，與其他治療聯(lián)合應(yīng)用可能增加療效。本研究旨在探討替莫唑胺與放療聯(lián)合應(yīng)用在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的療效、安全性、耐受性及對(duì)總生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我院腫瘤內(nèi)科2008年11月－2010年3月住院患者42例，經(jīng)病理學(xué)（手術(shù)后切除標(biāo)本或穿刺組織標(biāo)本）證實(shí)原發(fā)病灶為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)腦MRI或CT確診合并腦轉(zhuǎn)移。通過設(shè)計(jì)隨機(jī)程序隨機(jī)分為替莫唑胺聯(lián)合放療組與單純放療組，2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組臨床資料比較Tab 1 Comparison of clinical information between two groups

1.2 方法

1.2.1 治療方法。患者隨機(jī)分入口服替莫唑胺聯(lián)合放療組或單純放療組。頭部放療為常規(guī)的全腦放療，2 Gy，5 d/周，共4周，總劑量40 Gy。替莫唑胺的給藥方法：放射治療期間75 mg·m－2·d－1，每日服用，至放療結(jié)束；放療結(jié)束后1個(gè)月開始替莫唑胺的維持治療（第1周期150 mg·m－2·d－1，第2～6周期200 mg·m－2·d－1，連續(xù)服用5 d，28 d為1周期）。治療期間根據(jù)患者的情況給予脫水劑和/或糖皮質(zhì)激素，給予抗止吐藥以減輕替莫唑胺的化療反應(yīng)。

1.2.2 觀察項(xiàng)目。開始治療的前1周內(nèi)完成基線檢查，輔助檢查腦MRI或CT，血液學(xué)檢查包括血常規(guī)及肝腎功能。放療期間每周隨訪1次，包括一般狀況及檢查血液常規(guī)。放療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查腦MRI。每周期服用替莫唑胺前完成血常規(guī)、肝腎功能檢查，每2周期結(jié)束完成腦MRI檢查。6周期之后的隨訪每月進(jìn)行1次。

1.2.3 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)依據(jù)國際癌癥機(jī)構(gòu)統(tǒng)一的毒副作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。利用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，生存分析用Kpalan-Meier，2組比較用log-rank tests。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 2組臨床療效比較見表2。

表2 2組臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups

腦轉(zhuǎn)移病灶的臨床療效評(píng)價(jià)于放療結(jié)束后1月進(jìn)行。如表2所示，替莫唑胺聯(lián)合放療組客觀有效率為75%，與單純放療組64%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.017）。

2.1.2 2組總生存期比較見圖1。

圖1 2組總生存期比較Fig 1 Comparison of total survival time between two groups

如圖1所示，替莫唑胺聯(lián)合放療組的總生存期為9.2個(gè)月，略高于單純放療組的7.9個(gè)月，但是兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.449）。在這些患者的死亡原因中，替莫唑胺聯(lián)合放療組有50%（10/20）死于腦轉(zhuǎn)移；單純放療組有55%（12/22）死于腦轉(zhuǎn)移（因后續(xù)治療的不同，2組間統(tǒng)計(jì)學(xué)是沒有意義的，故未作統(tǒng)計(jì)學(xué)比較）。

2.2 不良反應(yīng)

2組不良反應(yīng)比較見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab 3 Comparison of adverse drug reactions between two groups

2組常見的毒副反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝功能損傷等，消化道反應(yīng)主要為惡心、嘔吐，替莫唑胺聯(lián)合放療組與單純放療組的發(fā)生率分別為65%、59%（P＞0.05），大部分為Ⅰ～Ⅱ度，均未出現(xiàn)Ⅳ度消化道反應(yīng)。骨髓抑制主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，替莫唑胺聯(lián)合放療組與單純放療組的發(fā)生率分別為40%、27%（P＝0.019）；血紅蛋白降低，替莫唑胺聯(lián)合放療組與單純放療組的發(fā)生率分別為25%、18%（P＝0.024）；血小板減少，替莫唑胺聯(lián)合放療組與單純放療組的發(fā)生率分別為10%、5%（P＝0.045），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，替莫唑胺聯(lián)合放療組6周期的治療僅出現(xiàn)1例Ⅳ度骨髓抑制，無治療相關(guān)性死亡（見表4）。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移癌臨床發(fā)生率較高，一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移則意味著廣泛轉(zhuǎn)移，病情晚期，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，提示不良預(yù)后。隨著腦轉(zhuǎn)移癌治療方法的不斷進(jìn)展，病人的中位生存期得到了很大的改善。WBRT是目前腦轉(zhuǎn)移癌常用的治療手段之一，是不能手術(shù)患者的首選治療方法，能改善患者神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，但WBRT會(huì)造成腦萎縮、腦細(xì)胞壞死、內(nèi)分泌功能減退、癡呆等嚴(yán)重的不良后果。

表4 替莫唑胺聯(lián)合放療組6周期化療常見不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)Tab 4 Adverse drug reactions after 6 cycles of chemotherapy in temozolomide combined with radiotherapy group

化療在腦轉(zhuǎn)移癌中的治療一直存在爭議，主要原因是大多數(shù)化療藥不能通過血腦屏障，不但對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶沒有療效，還會(huì)增加不良反應(yīng)。近年來的研究證實(shí)，腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，血腦屏障遭到破壞，通透性增加，有些化療藥可以通過血腦屏障，發(fā)揮抗腫瘤作用。靶向藥物對(duì)肺癌的腦轉(zhuǎn)移有一定療效[4]。

本研究中，替莫唑胺聯(lián)合放療組的客觀有效率為75%，明顯高于單純放療組（64%），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Postmus PE等人報(bào)道中，放療聯(lián)合依托泊苷治療非小細(xì)胞肺癌的有效率是57%[5]，F(xiàn)ujita A等人報(bào)道的聯(lián)合其他化療藥的有效率分別為56%和50%[6]。由此可見，放療聯(lián)合替莫唑胺的化療療效優(yōu)于目前報(bào)道的聯(lián)合其他化療藥。原因可能是替莫唑胺能更好地通過血腦屏障。

在放療期間，每日給予75 mg·m－2的替莫唑胺是可以耐受的，僅出現(xiàn)3或4級(jí)血液學(xué)毒性；隨后6周期的替莫唑胺，同樣具有很好的耐受性，沒有出現(xiàn)毒性蓄積的現(xiàn)象，少數(shù)患者出現(xiàn)輕微的骨髓抑制，這種毒性反應(yīng)是可逆的，中性粒細(xì)胞和/或血小板的降低，經(jīng)過對(duì)癥處理，甚至有的病人不需要藥物治療，1星期內(nèi)就能恢復(fù)到正常范圍。本研究中的頭部放療為常規(guī)的全腦放療，2 Gy，5 d/周，共4周，總劑量40 Gy，放療時(shí)間延長，確保減少放療的副反應(yīng)的同時(shí)增強(qiáng)放療療效。替莫唑胺是口服的烷化劑類抗腫瘤藥，放療期間聯(lián)合應(yīng)用在腦膠質(zhì)瘤的治療中，放療期間聯(lián)合應(yīng)用75 mg·m－2·d－1以及后續(xù)6周期150～200 mg·m－2·d－1（連續(xù)服用5 d，28 d為1周期），在其他腫瘤中已證實(shí)是可行的[7]。因而，替莫唑胺對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的治療是安全的，是可耐受的。

腦轉(zhuǎn)移癌的治療方法在不斷地進(jìn)展和完善，提高治療有效率，更重要的是提高患者的生存質(zhì)量的同時(shí)延長患者的生存期。替莫唑胺聯(lián)合放療組的總生存期為9.2個(gè)月，單純放療組的總生存期為7.9個(gè)月。2組的總生存期并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，許多研究也證實(shí)聯(lián)合替莫唑胺的治療未能延長患者的總生存期。但是從這些資料的分層分析中我們也發(fā)現(xiàn)，有一些預(yù)后的預(yù)測因子[8]，或許可使有的患者能從替莫唑胺聯(lián)合放療的治療中獲益。另外，本研究的病例數(shù)有限，尚需進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究。

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