進食或空腹口服國產氯沙坦鉀片對健康志愿者藥動學及血壓的影響研究

陳欣，王茜，趙立波，李玉珍，方翼（北京大學人民醫院藥劑科，北京市 100044）

治療高血壓的藥物種類繁多，1986年首個血管緊張素受體拮抗藥（ARB）類藥物氯沙坦問世，短短十余年間成為臨床一線降壓藥。氯沙坦鉀片口服吸收好，經首關代謝后形成活性代謝產物E-3174及其他無活性代謝產物。氯沙坦原型及E-3174可選擇性作用于抗血管緊張素受體1（AT1），治療高血壓無反跳。本品在長期治療中有重要的藥物經濟學地位，上市多年仍具很高的開發和應用價值，且已有研究發現本品可有效緩解照射性腎損傷[1]。本研究對比健康受試者空腹和已進食狀態下，單劑量口服氯沙坦鉀片的藥動學和血壓變化，以反映食物對藥效學的影響，為更合理地臨床用藥提供試驗依據。

1 材料

1.1 儀器

API 4000型三重四極桿液相色譜-串聯質譜儀，配有電噴霧離子化源以及Analyst 1.3數據處理軟件（美國Applied Biosystem公司）；1100高效液相色譜系統，包括二元輸液泵、自動進樣器、切換閥（美國Agilent公司）。

1.2 試劑

氯沙坦鉀片（北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司，規格：每片50 mg，批號：090223）；氯沙坦鉀對照品（中國藥品生物制品檢定所，純度：99%，批號：100597-200501）；E-3174對照品（北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司，純度：99.5%）；甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。空白人血漿由吉林大學第一醫院提供。

2 方法

2.1 研究對象

完成進食影響試驗的10名受試者為健康成年男性，年齡（32.70±2.26）歲，身高（170.40±6.72）cm，體重（62.60±7.50）kg。受試者均在標準體重指數（19～24）范圍內；無藥物和食物過敏史；一般體格檢查、肝腎功能、血尿常規和心電圖檢查均正常；無心、肝、腎、消化系統、神經系統、代謝異常等病史；至少4周內未服用其他任何藥物；無煙酒嗜好；充分了解試驗內容與可能出現的不良反應后，自愿參加試驗并簽署知情同意書。本試驗經北京大學人民醫院醫學倫理委員會審批通過。

2.2 試驗方案

本研究設計為開放、隨機、雙周期、交叉、單劑量臨床試驗，包含進食對藥動學和血壓的影響等。入組10名中國健康成年男性受試者，隨機分成空腹組和進食組，1周清洗期后2組交叉。2組受試者均在試驗前禁食10 h，晨起量立式的收縮壓與舒張壓后，空腹組受試者空腹口服氯沙坦鉀片50 mg；進食組受試者統一進食標準早餐（包括2片面包、1杯牛奶、1個雞蛋、2個火腿腸、1份蔬菜沙拉，25～30 min內吃完）后5 min立即口服氯沙坦鉀片50 mg。2組給藥后4 h進統一飲食，嚴格控制進食量，并均于給藥后1、4、8 h時測量立式收縮壓與舒張壓。

2.3 檢測方法

以高效液相色譜串聯質譜電噴霧（HPLC-MS/MS）法測定血藥濃度，計算進食和空腹條件下給藥的藥動學參數并探討不同飲食狀態對藥動學的影響。該研究檢測方法已有另文刊出[2]：建立HPLC-MS/MS法測定血漿樣品中的氯沙坦和E-3174濃度的方法，樣品經沉淀蛋白處理后，以多離子反應監測（MRM）掃描方式分別以氯沙坦和E-3174準分子離子[M+H]+為母離子，利用生成的主要碎片離子進行定量分析。血漿中氯沙坦鉀的線性范圍為1～1000 ng·mL－1，定量下限為1 ng·mL－1；血漿中E-3174的線性范圍為3～3000 ng·mL－1，定量下限為3 ng·mL－1；提取回收率＞80%；準確度（以相對偏差（RE）表示）≤6.01%；日內、日間RSD≤11.80%。

2.4 統計學處理

采用DAS 2.1.1軟件計算藥動學參數，采用SAS v 8.02軟件統計分析血壓變化。

3 結果

3.1 進食和空腹對口服氯沙坦鉀片藥動學的影響

空腹和進食后服用氯沙坦鉀片，原型藥物和起主要降壓作用的代謝產物E-3174的各主要藥動學參數差異無統計學意義（P＞0.05），可認為進食對氯沙坦及其代謝產物在健康人體內的代謝無影響。藥動學參數的配對t檢驗結果見表1。

表1 藥動學參數的配對t檢驗Tab 1 Results of paired t test on main pharmacokinetic parameters

3.2 進食和空腹口服氯沙坦鉀片對血壓的影響

總體上進食組較空腹組餐后收縮壓升高者多，而空腹組受試者的血壓下降比例更多、降壓更快、幅度更大，舒張壓降低尤為顯著。

進食組給藥后1、4、8 h時各時間點的收縮壓及舒張壓與給藥前相比差異無統計學意義。空腹組與給藥前相比，給藥后4 h的收縮壓及舒張壓差異均具有統計學意義，給藥后8 h的舒張壓差異具有統計學意義，具體結果見表2。

表2 2組給藥前、后血壓的變化情況（±s ，n＝10）Tab 2 Changes of blood pressure before and after medication（±s ，n＝10）

表2 2組給藥前、后血壓的變化情況（±s ，n＝10）Tab 2 Changes of blood pressure before and after medication（±s ，n＝10）

與進食組比較：＊P＜0.05vs.postprandial state group：＊P＜0.05

進食組舒張壓/mmHg 70.00±6.4671.40±8.5474.40±7.8862.80±9.00時間給藥前給藥后1 h給藥后4 h給藥后8 h空腹組收縮壓/mmHg 105.40±8.33106.60±10.4297.80±12.02＊98.60±11.20進食組收縮壓/mmHg 104.60±10.59105.00±7.62104.80±9.15102.00±9.61空腹組舒張壓/mmHg 74.60±8.2874.60±9.9462.80±9.67＊65.80±7.08＊

入選受試者的血壓變化趨勢呈現空腹口服氯沙坦鉀片后較快、幅度較大的降壓效果；進食組的血壓-時間曲線相比空腹組，呈現顯著的降壓緩慢甚至血壓不降反升的現象，見圖1。

4 討論

圖1 受試者給藥前、后血壓的變化情況A.收縮壓；B.舒張壓Fig 1 Changes of blood pressure before and after medicationA.systolic pressure；B.diastolic pressure

本研究中進食對國產氯沙坦鉀片的各主要藥動學參數并無影響，藥效卻有差異，推測研究選取血壓作為藥效指標，可能受諸多不改變藥物代謝的因素影響，使血藥濃度與藥效并不呈現顯著相關性。血壓調節的生理機制非常復雜，飲食的多少影響胃腸排空和內臟血流量，但對血壓的影響及機制尚未明確。傳統醫學理論認為，進食后交感神經興奮性增高，可引起血壓升高。但諸多研究結果表明，進食對健康人血壓的影響并不顯著，只在老年人中發現餐后收縮壓下降比較普遍。餐后低血壓的發生率在正常血壓的青年中為25%，在正常血壓的老年人中為43%[3]。而進食過晚所致的血壓升高，可能是空腹、低血糖傾向導致的機體應激反應，但該機制在即時血壓的表達中不占主導地位[4]。

研究結果顯示，空腹口服氯沙坦鉀片后血壓下降較快，幅度較大；進食組則呈現血壓下降緩慢甚至不降反升的現象。從作用機制上分析，本品為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的AT1亞型受體拮抗藥，可松弛血管平滑肌、增加腎鹽和水的排泄、降低外周阻力及血容量。餐后服用本品，交感神經興奮性增高，脈搏和心臟收縮力反射性增加，心輸出量增大，從而引起血壓升高，掩蓋了氯沙坦的降壓效果；且餐后胰島素的降糖作用亦可導致腎上腺素分泌，引起升壓作用[5]。已有報道表明飲食對AngⅡ受體拮抗藥的影響大不相同：依普羅沙坦與高脂飲食同服cmax升高80%；食物對伊貝沙坦藥動學影響不大，但可使纈沙坦的生物利用度降低近一半[6]。

本研究結果提示，空腹和進食后服用本品可采用不同劑量，或在說明書中寫入建議口服本品時的進食狀態。由于本研究樣本量有限，為進一步驗證進食狀態與國產氯沙坦鉀片降壓效果的關系，探究其在中、重度高血壓患者中降壓效果的影響，應在大樣本量的高血壓患者中進行藥動學、藥效學研究，結合藥動學參數與血壓數據，探尋進食與藥效間的關系，從而更合理地調整臨床用藥。

[1]Shams MS，Alam MI，Ali A，et al.Pharmacokinetics of a losartan potassium released from a transdermal therapeutic system for the treatment of hypertension[J].Pharmazie，2010，65（9）：679.

[2]方 翼，關 鑫，顧景凱，等.國產氯沙坦鉀片在中國健康志愿者的藥動學及生物等效性研究[J].中國藥學雜志，2010，45（20）：969.

[3]Mattson MP.A controlled trial of reduced meal frequency without caloric restriction in healthy，normal-weight，middle-aged adults[J].Am J Clin Nutr，2007，85（4）：1729.

[4]Overton JM.Short-term physiological hyperleptinemia decreases arterial blood pressure[J].Regul Pept，2009，154（1）：60.

[5]曾明安，賀 琳，曹國揚.不同服藥時間對老年高血壓患者降壓效果的影響[J].醫學臨床研究，2010，27（5）：881.

[6]張金彥，沈 芊.血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥的臨床應用與不良反應[J].中國藥房，2007，18（23）：178.