曲美他嗪輔佐治療冠心病合并慢性心力衰竭的臨床療效觀察

錢 喆，周國寶，李儉春

1南京醫科大學附屬蘇州醫院，蘇州 215001；2南京軍區南京總醫院，南京 210002

慢性心衰是一種由各種病因導致的以心功能不全、神經內分泌激活和外周血流分布異常為特征的復雜臨床綜合征。其中冠心病合并慢性心衰是臨床最常見的疾病之一，嚴重威脅著患者的生命和生活質量。近年來隨著血管緊張素轉化酶抑制劑（ACE-I）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑的應用，慢性心衰的療效明顯提高。近年來許多研究表明，衰竭的心肌存在代謝異常，冠心病伴心力衰竭時心肌在缺氧情況下尤為顯著，優化缺血心臟的能量代謝成為治療缺血性心臟病和心力衰竭的新思路[1]。

曲美他嗪作為一種哌嗪類的新型代謝類細胞保護劑，通過抑制3-酮酰輔酶A-硫解酶而抑制游離脂肪酸氧化，使能量代謝向葡萄糖氧化轉化，增加心肌ATP生成和能量供應，提高心肌收縮功能，可用于心力衰竭的治療[2,3]。本研究分冠心病合并慢性心力衰竭常規治療組（對照組）與在常規治療的基礎上加用曲美他嗪的曲美他嗪組（治療組），比較兩組治療前后左室舒張末期內徑 （LVDD）、左室射血分數（LVEF）、N-末端腦鈉素前體（NT-proBNP）和心功能級別的變化，評估其療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采用本院2008年1月至2009年12月的門診和住院病人共61例，其中男32例，女29例，年齡48～83歲。

納入病例符合冠心病及缺血性心肌病診斷標準[4-5]，其中38例既往有心梗史。

排除病例為急性心梗、嚴重肝腎功能不全、活動性肝炎、妊娠期及哺乳期婦女、慢性阻塞性肺病、嚴重貧血、甲狀腺功能異常等。

按美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級：2級15例，3級35例，4級11例。按隨機數字表分為2組：曲美他嗪治療組30例，男性16例，女性14例，年齡55～82歲；對照組31例，男性18例，女性13例，年齡48～83歲；兩組在性別、年齡上均無統計學差異（P>0.05），具有可比性。

兩組合并高血壓43例，對照組21例，曲美他嗪治療組22例，均使用ACE-I或ARB，如血壓不能控制加用長效鈣拮抗劑氨氯地平。治療后對照組13例達標，曲美他嗪治療組15例達標。糖尿病29例，對照組15例，曲美他嗪治療組14例，均給予藥物或胰島素降糖治療。血脂異常 （LDL-C＞2.6 mmol·L-1）對照組11例，曲美他嗪治療組9例，常規給予他汀類治療，治療后對照組達標6例，曲美他嗪治療組達標5例。兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組均給予常規心衰治療，包括ACE-I或ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑、洋地黃、硝酸酯等藥物治療 （其中兩組各有11和9例使用長效鈣拮抗劑氨氯地平控制血壓）。治療組加用曲美他嗪（商品名萬爽力，法國施維雅公司）20 mg，tid。連續治療6個月。

1.3 觀察指標

全部病人在治療前及治療后按NYHA標準進行心功能分級，超聲心動圖（UCG）測量左室收縮末期及舒張末期內徑并計算LVEF，靜脈血測NTProBNP，比較治療前后的變化。UCG采用eSaote MyLab90，由富有經驗的醫師操作，NT-ProBNP放射免疫試劑盒（批號：159746）為羅氏公司生產。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 治療前后心功能分級的變化

治療前治療組與對照組心功能級別平均為2.93 與 2.94（P＞0.05），治療后隨訪期分別為 1.83 與2.03，分別降低 37.5%與 31.0%（P＜0.01），見表 1。

表1 兩組治療前后心功能級別變化（例數，%）

2.2 治療前后NT-proBNP和LVEF的變化

治療組與對照組在治療后隨訪期的NT-proBNP分別降低 49.6%與 29.0%（P＜0.01），LVEF 分別增加 22.5%與 13.0%（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組治療前后NT-proBNP和LVEF的變化（±s）

表2 兩組治療前后NT-proBNP和LVEF的變化（±s）

注：治療后和治療前比：aP＜0.01，bP＜0.05；治療組和對照組比：cP＜0.05

3 討 論

冠心病的基本病理過程是心肌缺血、缺氧,在這種狀態下，心肌能量代謝發生變化，葡萄糖和乳酸氧化減少而脂肪酸氧化增加，不僅ATP產生減少，且乳酸累積，導致細胞內酸中毒，Ca2+增加，心肌功能受抑制。在發生心力衰竭時，衰竭心肌的耗能增加而缺氧加重，構成惡性循環[3]。心臟代謝的這些變化是為從穩定性心絞痛到缺血性心肌病的病人提供保護作用的重要環節，因而直接通過代謝活性藥物刺激心肌葡萄糖氧化，或間接通過脂肪酸氧化的繼發抑制在細胞水平改善能量的產生和利用成為治療冠心病和心力衰竭的又一途徑[1,6]。

研究發現，選擇性抑制脂肪酸氧化的線粒體酶-長鏈3-酮酰輔酶A-硫解酶，可以部分抑制脂肪酸β氧化，使葡萄糖氧化增加，以提高心肌細胞的能量產生，并改善心臟功能[2]。作為第一個3-酮酰輔酶A-硫解酶抑制劑，曲美他嗪的臨床研究已顯示出這種代謝干預方法具有廣闊前景[7]。曲美他嗪主要通過降低游離脂肪酸的氧化速率，更有效地控制游離脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡，減少高能磷酸鹽生成過程中對氧的需求，維持ATP的產生，維持缺血心肌細胞的能量代謝，維護心肌細胞的收縮功能；曲美他嗪可以降低細胞內Na+、Ca2+超載，減少心肌細胞內 H+的聚集，減輕細胞內酸中毒；減少氧自由基的生成；促進游離脂肪酸更多地合成磷脂而參與細胞膜的構建，保護細胞膜。通過上述多種途徑抗心肌缺血和改善心功能[7]。

本研究結果顯示，對冠心病合并心力衰竭的患者，與單純常規治療相比，在常規抗心衰治療的基礎上，加用曲美他嗪治療6個月，NYHA心功能級別改善（P＜0.01），LVEF 進一步提高（P＜0.05），血漿NT-proBNP水平顯著降低 （P＜0.05）。 血漿 NT-proBNP水平不僅反映心衰嚴重程度，且是判斷心力衰竭預后的可靠指標[8]，表明曲美他嗪不僅顯著改善冠心病合并慢性心力衰竭患者的心功能，而且可改善心力衰竭患者的預后。

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