冷空氣激發前后運動性哮喘患者外周氣道功能的變化

逯勇 黃克武 張洪玉 常曉紅 張君 武寶梅 彭晶晶

北京市呼吸與肺循環疾病實驗室，北京呼吸疾病研究所

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重癥醫學科（北京 100020）

近年來的研究表明，炎癥細胞浸潤和氣道結構重塑不僅發生在支氣管患者的大、中氣道，同樣發生于外周氣道[1-3]。目前有關哮喘患者外周氣道病變的研究主要來自于尸體解剖和通過纖維支氣管鏡取得的標本[4-6]。外周氣道病變是哮喘的普遍現象還是病情發展的產物，目前尚不清楚；而外周氣道病變在運動性哮喘（exercise-induced asthma，EIA）發病中的意義，目前也尚無定論。基于強迫振蕩原理（FOT）的脈沖振蕩法肺功能（IOS）檢測，能區分阻塞發生的部位（中心或外周）、嚴重程度及呼吸力學特征，且在檢測過程中無需受試者主動配合[7]。冷空氣氣道激發試驗屬于間接氣道激發試驗，通過受試者過度通氣含有4.5～5.5%二氧化碳的冷空氣（-12℃ ～ -15℃），以改變受試者氣道表面的滲透壓和溫度，從而誘發肥大細胞、嗜酸性粒細胞等炎癥細胞釋放組胺、白三烯、前列腺素等炎癥因子，導致氣道收縮。相對于組胺、乙酰甲膽堿激發試驗等直接氣道激發試驗，冷空氣激發試驗所引起的病理生理改變與運動性哮喘發作時的實際改變更加近似[8]。本研究通過對EIA患者過度通氣冷空氣后FEV1和R5-R20、R20等IOS指標的變化，探討冷空氣激發前后運動性哮喘患者外周氣道功能的變化。

1 對象和方法

1.1 研究對象

EIA組：20例EIA患者來自2008年9月至2009年4月在北京朝陽醫院健康呼吸中心或呼吸科門診就診的患者，年齡35.8±10.3歲，男性11例，女性9例。根據支氣管哮喘防治指南[8]，通過病史、既往氣道高反應性或可逆性氣道阻塞的客觀依據作出支氣管哮喘診斷，至少滿足下列條件之一：（1）運動激發試驗后FEV1下降≥10%；（2）乙酰甲膽堿激發試驗后FEV1下降≥20%；（3）吸入沙丁胺醇后FEV1提高≥12%。所有患者均為非急性發作期患者，試驗前FEV1≥70%預計值；所有患者均有運動誘發哮喘的病史；皮膚點刺試驗對20種常見過敏原中的至少一種呈陽性反應。所有患者均無吸煙史，4周內無哮喘急性發作史和急性上呼吸道感染史。

健康對照組：10名普通人，心肺功能正常，無吸煙史，近4周內無上呼吸道感染史，年齡33.0±8.3歲，男女各5例。

1.2 方法

1.2.1 實驗流程

按照入選和排除標準選取研究對象，先行常規肺功能檢查，取FEV1≥70%預測值者，簽署知情同意書后進入試驗。囑所有受試者擇期停用茶堿類、β2受體激動劑、抗膽堿藥物12小時，停用吸入糖皮質激素、抗組織胺藥物48小時后于9am～12am再次就診。再次就診時采用德國Jaegere公司生產的脈沖振蕩肺功能測定儀（Master Screen IOS）行IOS和常規肺功能測定。如受試者FEV1< 70%預測值則退出試驗，對FEV1≥70%預測值的受試者采用德國康訊公司生產的冷空氣激發試驗系統（Ganshorn CAP），囑受試者以25倍FEV1為每分鐘通氣量目標（相當于MVV的70%）過度通氣4分鐘，吸入氣體溫度為-12 ℃～ -15℃，含有21%氧、4.5～5.5%二氧化碳和平衡氮氣。在過度通氣冷空氣結束后第5、10、15、20、30分鐘分別行IOS和常規肺功能檢測，以冷空氣激發后FEV1下降≥10%作為冷空氣激發試驗陽性標準[9]。

1.2.2 試驗方法

脈沖振蕩肺功能（IOS）測定：采用德國Jaegere公司生產的脈沖振蕩肺功能測定儀（Master Screen IOS）行脈沖振蕩肺功能檢測。患者坐位，頭呈水平位或稍微上仰，夾鼻夾，含口件，手掌壓住腮幫，自主平靜呼吸，呼吸平穩后，開始記錄一分鐘，重復測定3次，取其平均值。記錄受試者基礎狀態的中心氣道阻力（R20）、外周氣道阻力（R5-R20）等指標。

肺容量測定：采用德國Jaegere公司生產的脈沖振蕩肺功能測定儀（Master Screen IOS）行FEV1、FVC測定。受試者首先正常呼吸，記錄3～5個潮氣呼吸后緩慢呼氣至ERV位，接著緩慢吸氣至肺總量（TLC）位，然后盡最大力量快速呼氣至沒有氣體再呼出（呼氣時間至少持續6秒），再用力快速完全吸氣回到TLC位。至少重復3次操作得到3次可接受的流速-容量環，如果2個FVC或FEV1的最大變異值在0.15 L之內可以接受。

以上操作標準參照美國胸科協會/歐洲呼吸協會（ATS/ERS）2005年制定的肺功能測試標準化操作指南[10]。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 基本資料

表1顯示，EIA組與健康對照組受試者在年齡、性別構成、FEV1、FEV1%及在冷空氣激發試驗中達到的分鐘通氣量（以FEV1的倍數表示）均無顯著性差異（P > 0.05）；EIA組FEV1/ FVC%低于健康對照組，兩組比較差異有統計學意義（P < 0.05）。

2.2 冷空氣激發試驗中兩組受試者的通氣功能比較

表1顯示，EIA組冷空氣激發后FEV1降低百分比顯著高于健康對照組（P < 0.05）。EIA組中有15例（占75%）患者冷空氣激發試驗達到陽性標準，健康對照組中有1例陽性，占10%。

表1 兩組受試者的基本資料及冷空氣激發后通氣功能比較

2.3 冷空氣激發試驗中兩組受試者的氣道阻力比較

表2顯示，冷空氣激發試驗前，EIA組受試者R5-R20明顯高于健康對照組；而R20兩組間無顯著性差異。冷空氣激發試驗前后對比，EIA組受試者R5-R20、R20激發后均較激發前明顯升高；健康對照組受試者激發后R5-R20較激發前明顯升高，而R20激發前后無明顯變化。

EIA組外周氣道阻力在激發前后的變化[Δ（R5-R20）]相較中心氣道阻力變化（ΔR20）有顯著性差異。健康對照組激發后中心氣道阻力變化（ΔR20）和外周氣道阻力變化[Δ（R5-R20）]相比差異不明顯。

表2 兩組受試者在冷空氣激發試驗中的氣道阻力比較

3 討論

相對于只涉及某一種刺激因子的組胺或乙酰甲膽堿藥物激發試驗而言，冷空氣激發試驗等間接氣道激發試驗可以誘發組胺、白三烯、前列腺素等一系列炎癥因子的釋放，其對EIA患者的檢測敏感性較高[11，12]。本實驗EIA組患者中，陽性率達到75%，與文獻報道相近，提示冷空氣激發試驗對EIA是一種敏感的輔助診斷方法。通過物理刺激誘發多種炎癥因子釋放的過程也與EIA發生的實際病理生理改變更為相近。

本研究的結果顯示，EIA組患者在臨床控制狀態（FEV1、FEV1/FVC等指標大致在正常范圍）下，即存在明顯的外周氣道功能異常，表現為R5-R20（反映外周氣道功能）明顯高于對照組；而此時EIA組和健康對照組的R20（反映中心氣道阻力）并無顯著差異。冷空氣激發試驗對EIA組受試者R20、R5-R20的影響均有統計學意義，激發后Δ（R5-R20）（反映外周氣道阻力的變化程度）與ΔR20（反映中心氣道的阻力變化程度）相比有顯著性差異。冷空氣激發試驗對健康對照組受試者R20的影響無統計學意義，而激發后R5-R20顯著升高，激發后中心氣道阻力變化和外周氣道阻力變化程度差異不明顯。

外周氣道包括直徑< 2 mm的小氣道與肺實質[13]。既往曾因外周氣道阻力僅占總肺阻力的20%認為該部位的阻塞對肺臟力學性質以及通氣的影響很小，而將此區稱為“靜區”。同時由于缺乏特異性的指標和取材的困難，使得哮喘氣道炎癥和結構重塑的研究僅局限于中央氣道，而外周氣道病變在哮喘發病中的作用被大大低估了。最大流量－容積曲線（MEFV）是最常用的測定小氣道功能的方法，用力呼氣中段流量、用力肺容積50%、25%的最大呼氣流速（FEF50、FEF25）等指標被認為是比較好的反映小氣道功能的指標[14]，但由于其檢測需要受試者的主觀配合，測試結果容易受到測試時的人為因素和非生理性瞬間改變的影響，從而掩蓋輕度的小氣道功能變化；同時，這些指標異常可能是小氣道病變的結果，也可能是肺組織彈性功能減退的結果。脈沖振蕩法肺功能（IOS）檢測可區分中心及外周氣道阻力，測定時受試者只需平靜呼吸，測試結果較少受到用力呼吸引起的支氣管舒縮效應以及人為因素的影響，在診斷氣道阻塞性疾病方面有較高的敏感性，有助于疾病的早期診斷和評估[7，15]。本研究結果顯示，在常規肺功能達到臨床控制指標的穩定期EIA患者，中心氣道阻力接近正常對照，而其外周氣道阻力仍高于對照組，提示臨床控制的EIA患者仍存在外周氣道病變。

兩組受試者進行冷空氣氣道激發試驗的研究結果顯示，EIA患者激發后外周氣道阻力變化程度明顯高于中心氣道阻力變化，而對照組受試者冷空氣激發后外周氣道阻力與中心氣道阻力變化程度無明顯差異。這與King等的報道一致：周邊輕度阻塞的患者行乙酰甲膽堿氣道激發試驗時，外周氣道的反應明顯高于中心氣道，而且是決定氣道高反應的重要因素[16]。這些均提示EIA患者的外周氣道可能存在與中心氣道相似且更為嚴重的氣道炎癥，使外周氣道對致敏原的反應增強，導致外周氣道敏感性強于中心氣道。

綜上，本研究結果提示，冷空氣激發試驗對于EIA是一種敏感的輔助診斷方法；EIA患者普遍存在外周氣道病變；EIA患者冷空氣激發試驗時外周氣道的收縮反應強于中心氣道，外周氣道病變在EIA的發病中發揮著重要作用。

[1]Howarth PH. Small airways and asthma. An important therapeutic target? Am J Respir Crit Care Med，1998，157：S173-S207.

[2]Green M. Treating large and small airways. Int J Clin Pract Suppl，1998，96 ：2-4.

[3]Bjermer L. History and future perspectives of treating asthma as a systemic and small airways disease. Respir Med，2001，95：703-719.

[4]Carroll N，Elliot J，Morton A，et al. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am Rev Respir Dis，1993，147：405-410.

[5]Saetta M，Di Stefano A，Rosina C，et al. Quantitative structural analysis of peripheral airways and arteries in sudden fatal asthma. Am Rev Respir Dis，1991，143 ：138-143.

[6]Kraft M，Djukanovic R，Wilson S，et al. Alveolar tissue inf l ammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med，1996，154：1505-1510.

[7]Goldman MD，Saadeh C，Ross D. Clinical applications of forced oscillation to assess peripheral airway function.Respir Physiol Neurobiol，2005，148（1-2）：179-194.

[8]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）.中華結核和呼吸雜志，2008，31：177-185.

[9]Hurwitz KM，Argyros GJ，Roach JM，et al. Interpretation of eucapnic voluntary hyperventilation in the diagnosis of asthma. Chest，1995，108 ：1240-1245.

[10]Laszlo G . Standardization of lung function testing ：Helpful guidance from the ATS/ERS Task Force. Thorax，2006，61（9）：744-6.

[11]Holzer K，Anderson SD，Douglass J. Exercise in elite summer athletes：Challenges for diagnosis. J Allergy Clin Immunol，2002，110 ：374-80.

[12]Haby MM，Peat JK，Mellis CM，et al. An exercise challenge for epidemiological studies of childhood asthma：validity and repeatability. Eur Respir J，1995，8：729-36.

[13]Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. New York，Academic Press，1963. 79-92.

[14]穆魁津，穆魁敏，何權瀛.等.緩解期哮喘兒童呼吸功能測定. 中華結核和呼吸雜志，1983，6：149-151.

[15]Oostveen E，MacLeod D，Lorino H，et al. The forced oscillation technique in clinical practice：methodology，recommendations and future developments. Eur Respir J，2003，22（6）：1026-1041.

[16]King GG，Dowine SR，Verbanck S，et al. Effects of methacholine on small airway function measured by forced oscillation technique and multiple breath nitrogen washout in normal subjects. Respir Physiol Neurobiol，2005，148（1-2）：165-7.