鹽酸度洛西汀的合成

盧小逸 張啟明 董道敏

（浙江啟明藥業有限公司，浙江 上虞 312369）

1 背景

1.1 藥理

抑郁癥是一種較為常見的一種疾病，在美國每年直接或間接的醫療費用達數十億（44億，美國1990年）。鹽酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride，1）是新一代的 5－羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的雙重抑制劑（簡稱為SNRI），且與其它神經遞質結合性較低。FDA于2002年9月17日批準其用于抑郁癥，現由禮萊和勃林格林翰公司共同銷售，商品名為Cymbalta。此外，鹽酸度洛西汀治療新的適應癥-尿失禁也有望在近期獲得FDA的批準。在臨床前和臨床研究中，鹽酸度洛西汀還顯示有止痛的活性。

1.2 臨床

世界上每年有340，000，000的抑郁癥患者，其中超過18，000，000名的患者在美國。多至2/3的患者的癥狀未能得到完全的解決，甚至無減輕現象。鹽酸度洛西汀將給予醫生和病人新的希望。

迄今已有超過3000名的病人在臨床實驗中接受鹽酸度洛西汀治療。數據表明鹽酸度洛西汀每天60毫克給藥能夠緩解抑郁的癥狀：情緒低下、焦慮、及其它諸如疼痛之類的身體癥狀。上述結果是通過常用的抑郁分級定量表評判得出的。服用鹽酸度洛西汀的病人的癥狀完全緩解率是服用安慰劑的病人的3倍。

Lilly公司的鹽酸度洛西汀Ⅲ期試驗資料中宣稱治療抑郁癥狀的結果較安慰劑及Glaxo-SmithKline公司的Paxil Seroxat(Paroxetine,帕羅西汀)更好。353例重抑郁癥的雙盲、安慰劑對照試驗結果顯示，鹽酸度洛西汀80mg/日比帕羅西汀20mg/日及安慰劑改善抑郁癥狀明顯更好。該公司指出大多數醫生用帕羅西汀治療急性抑郁癥會按標簽指示的開始用20mg帕羅西汀。還有，鹽酸度洛西汀治療組緩解率為50%，比安慰劑組的29.5%顯著更多。鹽酸度洛西汀耐受性好，持續高血壓的發生率在鹽酸度洛西汀組與安慰劑組無顯著性差異(2%)。所有的治療組因不良反應而中止治療者相近。這些資料已在新奧爾良最近舉行的美國精神病學會上宣讀。

該藥品用于治療緊張性尿失禁患者在美國的Ⅲ期臨床已經完成,預計將在年底為這種適應癥進行申報。禮萊公司預計本品至2008年銷售額為9.20億美元。

2 合成路線的選擇：

據文獻報告，鹽酸度洛西汀的合成有以下幾條合成路線：

路線一：

路線二：

路線三：

路線四：

綜合工業生產以及成本的方面考慮，我們采取路線一的方法合成鹽酸度洛西汀。

3 實驗部分

3.1 2-噻吩基-2-二甲氨基丙酮鹽酸鹽

在250ml反應瓶中加入多聚甲醛8.7g，二甲胺鹽酸鹽20.0g(0.19mol)，乙酰基噻吩25.5g(0.19mol)，鹽酸 0.93ml，異丙醇 70ml，攪拌加熱至回流反應4小時。冷卻至室溫，過濾洗滌得白色固體38.25,收率90%，熔點174～176℃。

3.2 S-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)丙胺

在2L四頸瓶中加入2-噻吩基丙酮鹽酸鹽144g(0.66mol)，工業酒精 480ml,1mol/L氫氧化鈉溶液800ml，溶解后加入鈉硼氫12.6g(0.39mol),反應4小時，甲基叔丁基醚提取，用R-(+)扁桃酸鹽拆分得到產品34.6g,收率28.5%。

3.3 S-(＋)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽

在250ml反應瓶中加入噻吩羥基丙胺5.4g(0.03mol),二甲亞砜50ml,室溫攪拌下加入NaH1.7g(0.045mol),在60℃反應 3小時，加入100ml水，冰醋酸調節pH4，乙酸乙酯提取，濃縮至干，加入甲醇100ml和草酸2g，冷卻析晶得 S-(＋)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽 8.5g,熔點 150～152℃，收率72.6%。

3.4 鹽酸度洛西汀的制備

在50ml反應瓶中加入S-(＋)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸鹽2.7g(86mmol),甲苯20ml,攪拌升溫至55℃。加入二異丙基乙基銨0.7ml,滴加氯甲酸苯酯1.75g(112mmol)。50℃反應2小時，加入1%碳酸氫鈉110ml，50℃2小時。碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層干燥后濃縮至干。油狀物溶于二甲亞砜，45℃滴加 1.5gNaOH 的溶液（10ml）,50℃反應18小時，加水30ml，用醋酸14ml酸化，己烷洗滌，水層用50%的氫氧化鈉堿化，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，濃縮至15ml，滴加鹽酸乙醇至酸性，冷卻析晶過濾得鹽酸度洛西汀1.5g.

[1]EP457,559A2

[2]US5,491,243（CN10676681）

[3]US5,023,269（US4,956,388）

[4]Tetrahedron Letters,31(49).7101-04(1990)