孟魯司特鈉對COPD急性加重期患者肺功能和誘導痰IL-8、TNF-α的影響

閆 梅 張 成 姚樹孌

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo?nary disease，COPD）是一種可防可治的慢性呼吸系統疾病，以氣流受限為特征，氣流受限不完全可逆，并呈進行性發展，嚴重影響患者的勞動能力和生活質量[1]。COPD氣道炎癥是以淋巴細胞、肺泡巨噬細胞和中性粒細胞浸潤為主，IL-8及TNF-α等多種細胞因子參與氣道炎癥的進展。孟魯司特鈉是一種白細胞三烯受體拮抗劑，可以減少各種刺激引起的細胞和非細胞性炎癥物質，能抑制氣道高反應。本研究旨在觀察孟魯司特對COPD急性加重期患者肺功能和誘導痰IL-8、TNF-α的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月—2010年1月我院呼吸內科收治的40例COPD急性加重期患者，均符合我國慢性阻塞性肺疾病診治指南診斷標準[2]，患者出現咳嗽、咳痰、氣促加重，伴有喘息、痰量增多、痰液顏色和（或）黏度改變，伴或不伴發熱。無呼吸道變態反應病史及肺癌、心功能不全等疾病。COPD患者隨機分為治療組和對照組，每組20例。對照組男12例，女8例，年齡65~70歲，平均（66.81±1.64）歲，病程10~20年，平均（14.12±3.40）年，肺功能Ⅰ級7例，Ⅱ級13例。治療組男11例，女9例，年齡66~70歲，平均（67.12±1.78）歲，病程10~21年，平均（15.22±3.60）年，肺功能Ⅰ級8例，Ⅱ級12例。2組患者年齡（t=1.178）、性別（χ2=0.102）、病程（t=1.102）、肺功能級別（χ2=0.107）比較差異無統計學意義（均P>0.05）。

選取同期健康查體人員20例，其中男11例，女9例，年齡60~70歲，平均（66.23±2.21）歲，均無吸煙史，近2個月內無呼吸系統病史。與對照組及治療組相比較，3組年齡（F=1.179）及性別（χ2=0.136）差異無統計學意義（均P>0.05）。COPD患者于治療前和治療后測定白細胞介素（IL）-8、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平及肺功能，并與健康組相比較。

1.2 治療 2組患者均予常規治療，包括抗生素治療、氧療、祛痰、支氣管舒張等。治療組在常規治療的基礎上加用孟魯司特鈉（杭州默沙東藥品有限公司生產）10 mg，每晚睡前1次，療程為2周。

1.3 肺功能測定 平靜呼吸2~3次后，作最大吸氣至肺總量位后，以最快速度用力將全部氣體呼出至殘氣位，測3次，取其最佳值。測定研究對象1秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、1秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量（FVC）的百分比（FEV1/FVC%）。

1.4 誘導痰收集 清水漱口，吸入沙丁胺醇氣霧劑200 μg，15 min后3%高滲鹽水7 mL經壓縮霧化吸入，用力咳嗽將痰排出，收集于清潔塑料容器，將收集的痰液稱質量，加2倍痰質量的0.1%二硫蘇糖醇，置于37℃恒溫水浴箱中孵育15 min，渦旋震蕩10 min，再加入等量的磷酸鹽緩沖液震蕩5 min，過濾，2 000 r/min離心10 min，留取上清液凍存于-20℃待測。痰標本每低倍鏡視野下的白細胞數>25個，鱗狀上皮細胞<10個為合格標本。在收集誘導痰過程中如患者不能耐受時應停止誘導痰操作并給予相應處理。

1.5 IL-6和TNF-α濃度的測定 誘導痰上清液中IL-6和TNF-α濃度測定采用酶聯免疫吸附法（ELISA），試劑盒購自深圳晶美生物技術有限公司，所有操作過程嚴格按試劑使用說明及儀器操作手冊進行。

1.6 統計學方法 采用SPSS 11.5統計軟件包進行數據處理，所測數據用x ±s表示，各項指標治療前后的比較采用配對t檢驗，同一時間點指標2組間比較采用兩樣本資料t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，進一步組間兩兩比較采用LSD法，以P<0.05為差別有統計學意義。

2 結果

治療組與對照組治療前IL-8和TNF-α水平高于健康組，而FEV1和FEV1/FVC%低于健康組，差別有統計學意義（均P<0.01）。治療組于治療后FEV1和FEV1/FVC%水平高于治療前，IL-8和TNF-α水平低于治療前。對照組予常規治療后，FEV1水平高于治療前，IL-8水平低于治療前。COPD患者治療后治療組FEV1水平高于對照組，IL-8和TNF-α水平低于對照組，差別均有統計學意義（均P<0.01）。對照組治療前后FEV1/FVC%及TNF-α水平差別無統計學意義，治療組與對照組治療后FEV1/FVC%水平差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者及健康組TNF-α、IL-8及肺功能的比較（x ±s，n=20）

3 討論

COPD是一種慢性炎癥性疾病，氣道炎癥是其主要病變特征。IL-8和TNF-α在COPD慢性炎癥中起著重要的作用。TNF-α主要由單核巨噬細胞系統產生，具有多種前炎癥介質的功能，在COPD氣道炎癥中TNF-α可促進炎癥細胞黏附、游走和浸潤，引起肺損傷。TNF-α可增強中性粒細胞的細胞外蛋白分解作用，并能促進炎癥反應，血管生成和組織纖維化[3]。此外TNF-α還能誘導血管內皮細胞表達黏附分子，并能誘導單核巨噬細胞產生IL-8。IL-8是多源性細胞因子，為趨化因子超家族之一，作為中性粒細胞強有力的趨化因子，與氣道中性粒細胞活性增高以及氣道阻塞密切相關。IL-8可使氣道管腔內中性粒細胞聚集及管壁T淋巴細胞浸潤，同時可以刺激中性粒細胞產生白細胞三烯，后者進一步吸引中性粒細胞到達氣道，參與呼吸道炎癥[4]。TNF-α與IL-8是構成COPD肺部炎癥的復雜的炎癥細胞-細胞因子網絡的重要組成成分，能相互促進，加速局部炎癥的發生發展，最終導致氣道重塑和氣流阻塞的形成。本研究表明CODP患者誘導痰IL-8和TNF-α含量顯著升高，這說明上述細胞因子在COPD氣道炎癥的發生、發展過程中發揮重要作用。

孟魯司特是新一代的非甾體抗炎藥物，能選擇性抑制氣道平滑肌中白細胞三烯多肽的活性，抑制毛細血管通透性，降低氣道黏液高分泌，減輕支氣管痙攣，減少氣道因變應原刺激引起的細胞和非細胞性炎癥物質，能抑制氣道高反應[5]。本研究表明COPD患者加用孟魯司特后，可明顯提高FEV1水平，降低誘導痰IL-8和TNF-α水平，提示孟魯司特用于COPD急性期療效可靠，可減輕患者氣道炎癥，改善肺功能。

[1]Holm KE,Bowler RP,Make BJ,et al.Family relationship quality is associated with psychological distress,dyspnea,and quality of life in COPD[J].COPD,2009,6（5）:359-368.

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[3]Dima E,Rovina N,Gerassimou C,et al.Pulmonary function tests,sputum induction,and bronchial provocation tests:diagnostic tools in the challenge of distinguishing asthma and COPD phenotypes in clinical practice[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2010,5:287-296.

[4]Ko FW,Leung TF,Wong GW,et al.Measurement of tumor necrosis factor-alpha,leukotriene B4,and interleukin 8 in the exhaled breath condensate in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2009,4:79-86.

[5]馬翠安,鄒映雪.孟魯司特鈉治療兒童慢性咳嗽的臨床應用[J].天津醫藥,2009,37（9）:723.