鹽酸氨溴索對小兒體外循環肺損傷的保護作用*

譚 杰 于湘友 張 晶 李倩倩

肺損傷是體外循環（extracorporeal circulation，CPB）術后的主要并發癥之一。幾乎所有CPB患者術后均有不同程度的肺功能減退[1]。鹽酸氨溴索是一種黏液溶解劑，大劑量鹽酸氨溴索具有促進肺表面活性物質（PS）合成、抗氧化損傷和抗炎癥反應等作用[2]。本研究旨在觀察鹽酸氨溴索對先心病患兒CPB期間機體肺順應性、氣道阻力（R）、白細胞（WBC）及氣道峰壓（PIP）的影響，以期為臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月—2010年10月于我院行房間隔缺損或室間隔缺損修補手術的患兒40例，術前均經查體、抽血化驗、X線胸片、心電圖及彩色多普勒超聲（提取肺動脈壓數據）明確診斷，均無明顯肝腎功能損害和通氣功能障礙，心功能Ⅱ~Ⅲ級。隨機均分為鹽酸氨溴索（M）組和對照（C）組。2組患者年齡、體質量、CPB時間、肺動脈壓、主動脈阻斷時間差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。所有入選患者均經醫院倫理委員會及患者家屬同意。

表1 2組患者一般情況比較 （n=20，x ±s）

1.2 方法 2組患者術前30 min肌內注射東莨菪堿（山東濰坊制藥廠）0.01 mg/kg，氯胺酮肌內注射（山西省太原制藥廠）6 mg/kg。患者入室后接惠普多功能監護儀，持續監測有創動脈壓、心電圖（ECG）、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2），順次以咪嘩安定（徐州恩華制藥有限公司）0.05~0.1 mg/kg、枸櫞酸芬太尼（宜昌三峽制藥有限公司）10 μg/kg和維庫溴胺（浙江仙琚制藥股份有限公司）0.1~0.15 mg/kg靜脈注射誘導，行氣管內插管，接Dr?ger GS麻醉機以IPPV模式進行機械通氣，純氧吸入，維持呼氣末二氧化碳分壓[p（CO2）]在 32~40 mm Hg。麻醉誘導后行右側頸內靜脈穿刺置管，連續監測中心靜脈壓（CVP）。以間斷吸入異氟醚，追加芬太尼、維庫溴胺和咪唑安定維持麻醉。M組于麻醉后切皮前勻速靜脈滴注鹽酸氨溴索（天津藥物研究院藥業有限責任公司）4.5 mg/kg溶于50 mL平衡液中。C組用等容量平衡鹽溶液靜脈注射。使用STOCKERT-Ⅲ型人工心肺機，預充液用平衡液、膠體，加入適量庫存懸浮紅細胞，鼓泡式氧合器，采用淺低溫灌注，灌注流量為2.2~2.4 L/（m2·min）。所有患者均采用正中開胸，如術中破胸膜者自動被剔除。常規行主動脈插管，及上下腔插管，肝素（天津市生物化學制藥廠）400 U/kg在劈胸骨后主動脈插管前經頸內靜脈注入，主動脈阻斷后，經主動脈根部灌注晶體含鉀停跳液，維持心電圖等電位線，停機后按1∶1以魚精蛋白（上海第一生化藥業有限公司）中和肝素。

1.3 檢測指標 時點：麻醉后（T1）、給藥后10 min（T2）、停體外循環后5 min（T3）、入ICU后 1 h（T4）、入ICU后2 h（T5）、拔管前（T6）。采集靜脈血液測定術前、術中、術后WBC；記錄主動脈阻斷時間、CPB時間。根據麻醉機及呼吸機記錄T1~T5時點的氣道峰壓（PIP），氣道平臺壓（Plat），T6時點為拔管前患者躁動期，不準確，予以剔除；T1、T4、T5、T6時點的氣道阻力（R），T2、T3時點為已劈開胸骨，多為胸膜損傷，予以剔除；T1、T5時點的肺順應性（CL），取這2個時點作為恢復基本正常的對比。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件包進行統計分析，計量資料數據均數±標準差（x ±s）表示。2組間比較采用成組t檢驗，不同時間點比較采用重復測量資料的方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者R、CL和WBC的測定結果比較 2組R處理因素與時間效應差異均有統計學意義（均P<0.01），不存在交互作用（P>0.05）;2組在T5、T6時差異有統計學意義（P<0.01），2組均在T4時點達到最高值，以后呈下降趨勢。2組患者CL在T1和T5時點差異均無統計學意義（P>0.05）。2組患者WBC組間、時間效應差異均有統計學意義（均P<0.01），處理因素與時間效應間存在交互作用（P<0.01），且2組間術中差異有統計學意義（P<0.01），見表2。

表2 M與C組R、CL和WBC的測定結果 （n=20，x ±s）

2.2 各組患者氣道壓的變化 2組PIP和PLAT處理效應與時間效應差異均有統計學意義（均P<0.01）；處理效應與時間效應存在交互作用（均P<0.01）。2組內各個時點值均呈上升趨勢，但M組低于C組上升的幅度，見表3。

表3 2組M與C組氣道壓的測定結果（n=20，cm H2O，x±s）

3 討論

肺的炎性反應是機體廣泛的炎性反應在肺臟局部的作用，它是一種非感染性的炎性反應。體外循環激活嚴重的氧化應激，產生大量氧自由基，同時引起大量WBC并聚集在肺組織，產生大量的炎性細胞因子[3]，造成肺組織缺血-再灌注損傷。本研究結果顯示，給藥后術中M組白細胞明顯低于C組。

本研究所選擇的呼吸參數，能夠維持較好的肺順應性及呼吸指數，盡可能減少呼吸參數對本研究結果的影響。原因為：（1）R受通氣/血流比值、肺彌散功能及通氣狀況的影響，是反映肺的通氣功能、氧交換是否正常的一個簡單而實用的指標，R值的高低與肺功能呈負相關關系[4]。本研究中，CPB期間C組患者R明顯增加，而M組則在T5，T6點明顯低于對照組，表明鹽酸氨溴索具有一定的肺保護作用。（2）本研究結果給藥后M組PIP和PLAT明顯低于C組；M組給藥后PIP術中沒有顯著升高，術后有所升高，考慮與關胸后、鹽酸氨溴索半衰期、肌松恢復等有關。（3）2組CL差異無統計學意義，表明在短時間的體外循環時肺損傷還是在可控范圍。上述3個呼吸指標在術后均較術前有升高，提示肺功能受到體外循環的影響而出現下降；同時其術后隨時間推移出現的逐漸下降趨勢也體現了機體的自身修復功能。

鹽酸氨溴索是具有多種生物活性的黏液溶解藥。近來研究發現大劑量應用鹽酸氨溴索可促進肺泡Ⅱ型細胞合成分泌表面活性物質，清除氧自由基，減少炎性介質，抗氧化和抗炎作用[5]。在CPB中使用一般劑量的鹽酸氨溴索不具有肺保護作用，在小兒CPB過程中的肺保護作用呈劑量依賴性，一次使用4.50 mg/kg的中等劑量可以起到這種作用[6]。因此，結合本研究筆者認為其適合在CPB開始前即使用，從而發揮其對肺臟的保護作用。相關研究亦認為鹽酸氨溴索在手術前后的應用可以起到良好的肺保護作用，應成為心胸外科手術的常規用藥[7]。

[1]Erickson S，Schibler A，Numa A，et al.Acute lung injury in pediatric intensive care in Australia and New Zealand：a prospective，multi?center，observational study[J].Pediatr Crit Care Med，2007，8(4)：317-323.

[2]Ma YT，Tian YP，Shi HW，et al.Effects of high dose ambroxol on lung injury induced by paraquat in rats[J].Zhonghua Laodong Weisheng Zhiyebing Zazhi，2007，25(9):523-526.

[3]Schilling T，Kozian A，Kretzschmar M，et al.Effects of propofol and desflurane anaesthesia on the alveolar inflammatory response to one-lung ventilation[J].Br J Anaesth，2007，9(9)：368-375.

[4]蔣暉，侯彥深.單肺通氣期潮氣量對肺內分流及動脈氧合的影響[J].臨床麻醉學雜志，2010，26(3)：206-208.

[5]趙雙平，艾宇航，徐道妙.大劑量鹽酸氨溴索對急性呼吸窘迫綜合征患者肺功能的影響[J].中華麻醉學雜志，2005，20(3)：543.

[6]姚前進.不同劑量鹽酸氨溴索在小兒心內直視手術中的肺保護作用[D].蘭州：蘭州大學,2007.

[7]陳淵，馬彬，楊克虎，等.圍手術期使用鹽酸氨溴索對肺保護作用的系統評價[J].中國循證醫學雜志,2009，9(5)：558-564.