不同劑量辛伐他汀對慢性缺血性心臟病合并陣發性心房纖顫C反應蛋白及心電圖的影響研究

羅廷福，文瓊秀，游建林，龔武田

心房纖顫 (簡稱房顫)有較高的發病率、致殘率和病死率，對社會健康構成了很大的威脅。房顫易引起腦卒中或體循環栓塞以及心力衰竭，且隨年齡增加危險性也增加，如何預防房顫成為國內外學者研究熱點。近年來，盡管房顫的導管射頻消融和外科治療均取得了較快的進展，但方法還遠未臻完善，藥物治療仍然是目前房顫治療的基石。近年來，他汀類藥物經研究發現有預防房顫發生和減少陣發性房顫發生的作用。本研究通過觀察不同劑量的辛伐他汀對慢性缺血性心臟病合并陣發性房顫病人竇性節律的維持作用的影響的同時，對C反應蛋白、心電圖的影響，探討他汀類藥物對房顫預防及治療的影響和機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年10月—2010年10月在我院收治住院的慢性缺血性心臟病合并陣發性房顫患者，均行體格檢查、胸部X線片、心電圖、動態心電圖檢查。所有患者均符合下列3條入選標準且不包含任何1條排除標準。入選標準:(1)慢性缺血性心臟病診斷標準:全部患者均符合1979年國際心臟病學會和協會及世界衛生組織制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標準》［1］。(2)陣發性房顫診斷標準:房顫反復發作，每月至少1次，每次發作持續時間最短不小于30min，最長不超過7d，且能自行轉復，房顫均經心電圖或動態心電圖證實。 (3)心功能 (NYHA分級)≤III級。排除標準:(1)可逆因素造成的房顫:包括近期 (2個月內)急性心肌梗死、急性心肌炎、電解質紊亂、未經治療的甲狀腺功能亢進以及由于電生理檢查或心胸外科手術等引起的房顫。(2)左心房內徑 (LAD)≥55mm;Ⅱ度以上房室傳導阻滯;病態竇房結綜合征;高血壓;血脂異常;慢性肺部疾病;肝腎功能不全;惡性腫瘤等。

76例陣發性房顫患者中，男42例，女34例，年齡52～87歲，病史2d～3年。有12例服用抗心律失常藥 (胺碘酮、普羅帕酮)，服藥病人連續用藥時間均未超過30d，停用抗心律失常藥物2周后進入試驗，無他汀類藥物禁忌證。將76例病人隨機分為空白對照組 (未服辛伐他汀)(n=19)、辛伐他汀10mg/d組 (n=19)和辛伐他汀20mg/d組 (n=19)辛伐他汀30mg/d組 (n=19)。4組患者的性別、年齡、LDL－C、HDL－C、房顫病程、LAD、左心室射血分數、收縮壓、舒張壓等指標具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 所有病人陣發性房顫自行轉復后，給予慢性缺血性心臟病常規治療藥物的基礎上，不同劑量辛伐他汀組病人分別給予辛伐他汀 (杭州默沙東制藥有限公司生產)10mg/d、20mg/d、30mg/d晚間頓服;對照組則未給予辛伐他汀?？偗煶?4周。進入試驗的病人每2周電話隨訪1次，每4周門診隨訪1次，期間如病人出現心悸、胸悶、頭暈等癥狀則立即與醫生聯系，并做心電圖、動態心電圖檢查，了解治療后心房纖顫復發或竇性心律的維持情況。門診隨訪時復查心電圖，測定血電解質，觀察不良反應。

1.2.2 所有患者進入試驗時均抽血檢測C反應蛋白及血脂，每四周門診隨訪時檢測血清C反應蛋白。抽取晨起空腹條件肘靜脈血5ml，以0.129moL/L枸櫞酸鈉1:9抗凝，3000r/min離心10min，收集上清液，冷凍保存，待測。其中超敏C反應蛋白 (hs－CRP)測試方法為免疫比濁法，測試范圍0～10.0mg/L，試劑為芬蘭Orion診斷公司產品。

1.2.3 所有入選患者分別在服藥前和治療第24周時記錄心電圖變化，記錄心電圖時所有病例都是竇性心律，無任何心律失常發生，在安靜平臥位下記錄12導聯體表心電圖，紙速50mm/s，增益1mV/cm，取基線平穩、圖形清晰的心動周期，測量P波最大時限 (P wave maximum time，Pmax)及P波最小時限 (Pwaveminimum time，Pmin)，每次測量導聯數不少于8個，每個導聯測量3個P波，取平均值作為該導聯的P波持續時間，并記錄P波離散度 (Pwave dispersion，Pd)(Pd=Pmax－Pmin)。

1.3 觀察指標 24周內心房纖顫復發的病例數及次數，并觀察高敏C反應蛋白、P波離散度、P波最長時限、血脂等在治療前后的變化。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行處理，計量資料以(±s)表示，采用配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血脂變化的比較 治療24周后，與治療前比較，不同劑量的辛伐他汀組，LDL－C水平有下降且有統計學意義 (P＜0.05)，且LDL－C下降幅度與服用辛伐他汀的劑量呈正相關，但是，不同劑量的辛伐他汀組治療后的HDL－C水平與治療前比較，僅在30mg/d的辛伐他汀組，HDL－C具有統計學意義上的升高 (P＜0.05，見表1)。提示辛伐他汀降低LDL－C作用明顯，而升高HDL－C的作用較弱。

2.2 治療后竇性心律維持率 不同劑量的辛伐他汀組維持竇性心律的病例數在治療24周時明顯高于對照組 (P＜0.05)。且隨著辛伐他汀劑量的遞增，竇性心律的維持例數也相應的遞增。同時，隨著辛伐他汀劑量的增加，房顫的發生次數也在相應地減少 (見表2)。

2.3 心電圖指標的變化 24周時不同劑量的辛伐他汀組與治療前比較，P波離散度、P波最長時間明顯減小 (P＜0.05)，但治療后不同劑量的辛伐他汀組的P波離散度、P波最長時間的差異無統計學意義。而對照組在治療前后，上述指標無明顯變化 (見表1)。提示辛伐他汀有減少P波離散度、P波最長時間的作用。

2.4 高敏C反應蛋白的變化 24周時不同劑量辛伐他汀組與治療前比較，高敏C反應蛋白的表達明顯降低 (P＜0.05)，且與辛伐他汀劑量呈負相關。而對照組在治療前后，高敏C反應蛋白的表達無明顯變化。提示辛伐他汀有降低C反應蛋白的作用，具隨著劑量的增加，降低C反應蛋白的作用相應增加。

表1 各組治療前后hs－CRP、Pmax、Pd、LDL－C、HDL－C變化比較(±s)Table1 Comparison of hs－CRP，Pmax，Pd，LDL－C，HDL－C in four groups

表1 各組治療前后hs－CRP、Pmax、Pd、LDL－C、HDL－C變化比較(±s)Table1 Comparison of hs－CRP，Pmax，Pd，LDL－C，HDL－C in four groups

hs－CRP(mg/L)Pmax(ms)Pd(ms)LDL－C(mmol/L)HDL－C(mmol/L)19±0.17治療后 3.14±0.15 119.3±12.7 45.3±7.2 2.37±0.19 1.18±0.19辛伐他汀10mg/d組 治療前 3.20±0.14 125.6±13.3 50.3±10.5 2.38±0.18 1.21±0.17治療后 1.76±0.08 108.1±11.7 40.7±6.8 1.94±0.16 1.26±0.21辛伐他汀20mg/d組 治療前 3.19±0.20 125.9±13.4 50.4±8.3 2.35±0.24 1.17±0.19治療后 1.25±0.09 105.4±12.3 39.3±6.9 1.87±0.19 1.29±0.23辛伐他汀30mg/d組 治療前 3.24±0.18 124.9±13.2 51.2±9.1 2.43±0.21 1.19±0.21治療后 1.08±0.06 103.2±12.6 37.5±6.7 1.79±0.17 1.3對照組 治療前 3.22±0.13 125.2±13.1 50.6±10.1 2.41±0.16 1.2±0.24

表2 治療后各組陣發性房顫再發的比較〔n(%)〕Table2 Comparison of clinical effect in four groups

3 討論

他汀類藥物又稱羥甲基戊二酸單酰輔酶A(hydroxy－3－methylglutaryl coenzyme A，HMG－CoA)還原酶抑制劑，其阻滯膽固醇合成、治療高膽固醇血癥的作用已被臨床廣泛應用，近年來隨著一系列大規模隨機臨床試驗的揭曉，他汀類藥物的非降脂作用逐漸被認識，其中抗心律失常作用更是備受關注。

近年多項研究證實，他汀類藥物能夠顯著降低具有某些特定臨床特征的房顫的發生率，如Dernellis等［2］研究了80例陣發性房顫患者，40例給予安慰劑 (安慰劑組)，40例給予阿伐他汀 (治療組)，隨訪4～6個月，結果顯示:治療組陣發性房顫的發生次數明顯小于安慰劑組，治療組有26例(65%)沒有發生房顫，而安慰機組僅有4例 (10%)，兩組比較差異有統計學意義。上述研究結果提示給予阿伐他汀治療能明顯減少陣發性房顫的發生。Young－Xu等［3］對449例穩冠心病患者平均隨訪了5年，其中59%的患者服用了他汀類藥物治療，結果發現52例患者在隨訪期間發生了房顫，使用他汀組較未使用組發生房顫的風險顯著降低〔優勢比 (0R)0.48，95%CI 0.28～0.833〕，經校正年齡、高血壓、左心室收縮功能、心力衰竭、急性缺血事件、基線膽固醇水平、膽固醇水平變化等影響因素后，此顯著性仍然存在 〔(OR)0.37，95%CI0.18～0.76〕。由此看來他汀類藥物可能有預防慢性穩定型冠心病患者房顫發生的作用。我們的研究也表明，對缺血性心臟病合并陣發性房顫病人，辛伐他汀可以減少陣發性房顫的復發次數，增加竇性心律的維持率，同時，該作用效果與辛伐他汀的劑量呈明顯相關關系。

他汀類藥物對房顫的預防作用可能涉及很多機制，如抗氧化、抗纖維化、抑制基質金屬蛋白酶，從而消除心律失常產生的基礎;改善自主神經系統反應，對抗交感神經系統激活，以及抑制內皮素的產生等機制有關［4］。但確切機制目前尚不明確。

目前有研究認為他汀類藥物可以抑制細胞致炎，通過減低急性期蛋白如白介素－6(IL－6)及C反應蛋白 (CRP)水平，抑制補體系統，抗氧化，增加內皮細胞一氧化氮 (NO)釋放，減少中性粒細胞與內皮細胞相互作用等抗炎機制，抑制心肌細胞的變性和纖維化，從而抑制房顫引發的心房重構。Kumagai等［5］將20只狗隨機分為阿托伐他汀組和對照組，建立無菌性心包炎致心律失常模型，阿托伐他汀組術前1周開始服用阿托伐他汀〔2mg/(kg·d)〕至研究結束，對照組未予他汀類藥物干預，術前及術后2d分別測兩組血清CRP水平、房顫持續時間、心房有效不應期 (AERP)及房內傳導時間，結果發現術前兩組各項參數差異無統計學意義，而術后2d阿托伐他汀組較對照組CRP水平顯著降低 〔(0.76±0.05)mg/L VS(1.17±0.13)mg/L，P=0.01〕，房顫持續時間顯著縮短 〔(177±57)s VS(534±189)s，P＜0.01〕，AERP明顯延長 〔(138±6)ms VS(130±6)ms，P＜0.01〕，房內傳導時間明顯縮短 〔(46±30)ms VS(51±5)ms，P＜0.01〕。提示阿伐他汀可能通過抑制炎癥預防房顫的發生。Shiroshita－Takeshita等［6］將房性心動過速 (400次/min)的狗分別給予辛伐他汀、維生素C、復合維生素CE治療，結果發現維生素C組和復合維生素CE組的心房有效不應期縮短，房顫的發展無變化，但是辛伐他汀組的房顫持續時間縮短和有效不應期延長，提示他汀類可能通過抗炎作用抑制房顫引發的心房重構而削弱房顫的進展。臨床研究中也發現，阿伐他汀治療組高敏C反應蛋白 (hs－CRP)在電復律之后48h下降明顯 〔(0.282±0.146)mg/L VS(0.256士0.13)mg/L，P=0.02〕，但在未用他汀的對照組差異無統計學意義 〔(0.28±0.08)mg/L VS(0.27±0.06)mg/L，P=0.09〕，提示他汀類藥物減少房顫的發生可能與其抗炎作用有關［7］。我們的研究也表明，辛伐他汀同樣具有降低C反應蛋白作用，且隨著劑量的遞增，降低C反應蛋白的作用也在不斷的增強，提示辛伐他汀在減少缺血性心臟病合并陣發性房顫病人的房顫發生率及增加竇性維持率的作用的同時，還具有抑制組織炎癥的作用，且與辛伐他汀的使用劑量呈明顯相關關系。

同時，我們還觀察了辛伐他汀對P波離散度及P波最長時限的影響，辛伐他汀治療24周時，P波離散度、P波最長時間明顯減小，但治療后不同劑量的辛伐他汀組的P波離散度、P波最長時間的差異無統計學意義，提示辛伐他汀有減少P波離散度、P波最長時間的作用，減少了心房電活動傳導不均一性和非連續性，使心房電活動傳導均一和穩定，但與劑量無相關性。

因此，通過本研究，我們可認為，辛伐他汀在抑制組織炎癥的同時，也可能通過改善了心房的電重構，從而減少房顫的發生率及增加竇性心律的維持率。

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3 Young－ Xu Y，Jabbour S，Goldberg R，et al.Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease［J］.Am JCardiol，2003，92(12):1379 －1383.

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5 Kumagai K，Nakashima H，Saku K.The HMG－CoA reductase inhibitor atorvastatin prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditismode ［J］.Cadiovasc Res，2004，62(1):105－111.

6 Shiroshita－Takeshita A，Schram G，Lavoie J，et al.Effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrialtachycardia remodeling in dogs［J］.Circulation，2004，110(16):2313－2319.

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