藥物警戒快訊

藥物警戒快訊

美國FDA更新高劑量西酞普蘭引起心率異常的安全性信息

2011年8月24日，美國食品藥品監督管理局（FDA）向醫療專業人員和患者發布信息稱，由于有引發心臟電活動異常變化的風險，氫溴酸西酞普蘭的劑量不可高于40 mg/日。研究結果顯示，高于40 mg/日的劑量對抑郁癥的治療并不存在更多的效益。

西酞普蘭是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類抗抑郁藥，通過提高大腦5-羥色胺的濃度起作用。劑型包括10 mg、20 mg和40 mg的片劑，以及10 mg/5 mL的口服液。西酞普蘭之前的說明書注明，某些患者可能需要使用60 mg/日的劑量。

心臟電活動的改變（心電圖（ECG）QT間期延長）可能導致心律異常（包括尖端扭轉型室性心動過速），這可能是致命的。具有發生QT間期延長特定風險的患者包括患有潛在心臟病的患者及具有血鉀和血鎂水平低下傾向的患者。

FDA是通過西酞普蘭引起QT間期延長及尖端扭轉型室性心動過速的上市后報告以及一項研究西酞普蘭20 mg和60 mg劑量對成人QT間期的影響的研究結果的評估而得出上述結論的。這是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照交叉研究，其中119例研究對象服用了西酞普蘭20 mg/日（第9天）、60 mg/日（第22天）及安慰劑。其總體結果如表1所示。

表1 西酞普蘭引起的校正QT間期延長（FDA分析）

如上表所示，與安慰劑相比，西酞普蘭20 mg/日和60 mg/日的最大平均個別校正QT間期的延長分別為8.5 ms、18.5 ms。而西酞普蘭40 mg/日的校正QT間期的延長估計為12.6 ms。

通過上述全面的Q間期研究，FDA得出結論認為，西酞普蘭能引起劑量依賴性QT間期延長，因此其使用劑量不可高于40 mg/日。

關于以上西酞普蘭能引發QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速的安全性信息，以及相關藥物的劑量及用法建議已被添加到西酞普蘭的產品說明書中。

此外，FDA提醒醫療專業人員：

①西酞普蘭不可用于患有先天性QT間期延長綜合征的患者。

②患有充血性心力衰竭、心律失常或因伴發疾病或合并用藥而有發生低鉀血癥或低鎂血癥傾向的患者，發生尖端扭轉型室性心動過速的風險更高。

③在西酞普蘭給藥前，應先治療低鉀血癥或低鎂血癥。臨床需要時應監測電解質。

④對于患有充血性心力衰竭、心律失常或服用能導致QT間期延長的合并用藥的患者，應考慮更加頻繁的心電圖監測。

⑤對于肝損傷、60歲以上、CYP2C19代謝緩慢、或同時服用西咪替丁的患者，西酞普蘭的最大推薦劑量為20 mg/日，因為這些因素會導致西酞普蘭的血清濃度上升，從而增加產生QT間期延長及尖端扭轉型心動過速的風險。

⑥對于輕度或中度腎功能受損的患者無需調整劑量。

⑦建議患者在服用西酞普蘭時若發現心率或心律異常應立即就醫。

（FDA網站）

美國FDA增加密固達（唑來膦酸）新禁忌證并更新腎損害警告

2011年9月1日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布藥品安全性信息稱，已批準更新密固達（唑來膦酸）的產品說明書，以更好地告知醫療專業人員和患者腎功能衰竭風險的信息。腎功能衰竭是有發生腎損害危險因素的患者服用密固達而發生的罕見的、嚴重的不良反應。FDA已接到密固達服用后發生需要透析或致死的急性腎功能衰竭的報告。

唑來膦酸被批準用于癌癥相關的適應證，以商品名擇泰（Zometa）和密固達銷售，上述內容只在密固達的說明書中進行了更新。擇泰和密固達的說明書的警告和注意欄里已經對其腎毒性進行了警示。對患腎損害的患者也提出了減量使用的建議。

FDA在2009年1月進行的上市后的評估中發現了5例使用密固達后因急性腎功能衰竭死亡的病例。基于這次評估結果，2009年3月密固達說明書的警告和注意欄進行了更新，建議每次密固達給藥前測定血肌酐的濃度，并添加了臨床試驗中發現腎損害的報告。FDA于2009年發表的一篇藥物安全性通訊中也報告了腎損害和急性腎功能衰竭的上市后病例。

在2009年3月的說明書更新后，FDA通過不良反應報告系統（AERS）持續收到腎功能衰竭的報告。2011年4月進行的后續評估進一步發現了11例注入密固達后急性腎功能衰竭致死的病例及9例需要透析的腎損傷病例。

基于AERS提供的病例信息，FDA得出結論認為，應在密固達的說明書中增加已確定的幾個促進密固達腎毒性的危險因素。發生腎功能衰竭的危險因素包括潛在的中度或重度腎損害、與密固達同時服用具有腎損傷（腎毒性）的藥物或利尿藥、或服用密固達前后患有重度脫水。其中，有潛在腎損害的患者發生腎功能衰竭的風險隨年齡的增加而增加。FDA認為，醫療專業人員進行適當的患者選擇及監測可降低不良反應發生的可能性，從而確保密固達的安全使用。

此次藥品說明書的更新將通過向醫療專業人員提供最新的處方信息及患者監護而增強密固達的安全使用。更新后的說明書提示密固達禁用于肌酐清除率低于35 mL/分的患者或者有急性腎損傷跡象的患者。說明書還建議醫療專業人員在給予密固達前應篩選患者，以發現處于危險中的患者，并監測服用密固達的患者的腎功能。

密固達的患者使用指南也將更新，以包含這一腎損害的風險。此外，密固達的生產企業還將發送致醫生信，以告知這一危險信息。

FDA提醒醫療專業人員：

●密固達禁用于肌酐清除率低于35 mL/min的患者或者有急性腎損害跡象的患者。

●在密固達給藥前應繼續對患者進行篩選，以發現那些患有潛在急性或慢性腎損害、高齡或脫水的患者。有潛在腎損害的患者發生腎功能衰竭的風險最高。對這些患者應謹慎使用密固達。

●患有由發燒、敗血癥、胃腸道損失或利尿治療等引發的潛在腎疾患和脫水的患者發生急性腎功能衰竭的風險增加。有潛在腎損害的患者發生腎功能衰竭的風險隨年齡的增加而增加。

●每次給藥前需計算肌酐清除率。對有風險的患者，在密固達給藥后還應定期監測肌酐清除率。肌酐清除率應根據實際體重使用Cockcroft-Gault公式計算。

（FDA網站）

美國FDA增加黑框警告警示腫瘤壞死因子 α（TNF-α）阻滯劑的軍團桿菌和李斯特菌感染的風險

2011年9月7日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布信息，通知醫療專業人員所有TNF-α阻滯劑類藥物的黑框警告已經更新，以警告服用此類藥物的患者發生嚴重的、有潛在致死風險的軍團桿菌和李斯特菌感染的風險。此外，所有TNF-α阻滯劑類藥品說明書的黑框警告與警告和注意事項也均已修訂，使它們包含嚴重感染風險和與之相關的致病病原體的一致信息。

TNF-α阻滯劑類藥物是生物制劑，用于治療克羅恩病、潰瘍性結腸炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、牛皮癬或幼年特發性關節炎。TNF-α是免疫抑制劑，因此其使用者發生嚴重感染的風險增加。

嚴重的、甚至致命的感染是TNF-α阻滯劑的已知風險。這些感染可能涉及各個器官、系統和部位，由細菌、分枝桿菌（如肺結核）、真菌（如組織胞漿菌病、曲霉病、念珠菌病、球孢子菌病、芽生菌、肺囊蟲病）、病毒（如乙肝），以及其他條件致病菌（這些有機體通常不會導致健康人患病，但在免疫系統（抵抗力）低下的人群中會引起嚴重的疾病）引起。

FDA是基于近期對使用TNF-α阻滯劑時發生感染的病例評價而發布上述安全性更新信息的。目前，在美國上市的TNF-α阻滯劑有5種：Remicade(英夫利昔單抗)、Enbrel（依那西普）、Humira（阿達木單抗）、Cimzia（certolizumab pegol）和 Simponi（golimumab），分別于 1998年 8月、1998年11月、2002年12月、2008年4月、2009年4月由FDA批準上市。

FDA已發現TNF-α阻滯劑治療的患者產生軍團菌性肺炎的病例。對FDA不良反應報告系統（AERS）數據庫進行檢索時，發現80份服用英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普和golimumab的患者出現軍團菌性肺炎的報告。這些患者平均56歲（范圍：25～85歲）。其中TNF-α阻滯劑的最常見的適應證是類風濕關節炎（65%）。軍團菌性肺炎發病前TNF-α阻滯劑的平均使用期間為10.4個月（范圍：小于1～73個月）。80例患者中有30份報告提供了確診軍團菌性肺炎的實驗室檢查數據。其中許多患者還同時使用了甲氨蝶呤或皮質激素。這些病例中共有14個死亡病例。

另外，醫學文獻檢索還發現了23份因治療風濕性疾患、炎癥性腸道疾病和牛皮癬而使用TNF-α阻滯劑后導致軍團菌性肺炎的病例報告。這23名患者的年齡在26～71歲之間，使用的TNF-α阻滯劑包括英夫利昔單抗、阿達木單抗和依那西普。其中21例還同時使用了免疫抑制藥物（最常用的是甲氨蝶呤或糖皮質激素）。4名患者出現了需要人工呼吸的重度肺炎，5名患者進入了重癥監護室治療。3名患者死亡。其中1名患者再服用TNF-α阻滯劑后又一次發生了軍團菌性肺炎。

FDA還接到了使用TNF-α阻滯劑導致單核細胞增生李斯特菌引起的重度感染的病例報告。醫學文獻檢索發現了26篇已發表的關于TNF-α阻滯劑導致李斯特菌感染（包括腦膜炎、菌血癥、眼內炎和敗血癥）的病例報告。其中有7例死亡病例。許多報告還提到患者同時使用了免疫抑制劑。此外，FDA在對上市前Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗以及上市后監測中發現的、實驗室確診的感染的數據進行評價時也發現了李斯特菌感染致死的病例。

FDA提醒醫療專業人員：

●使用TNF-α阻滯劑的患者發生涉及各個器官、系統和部位的嚴重感染的風險增加，這些感染由細菌、結核分枝桿菌、真菌、病毒（如乙肝）、寄生性以及其他條件致病菌引起，可能導致入院甚至死亡。

●對于患有慢性或反復性感染、以及導致易感染的基礎疾病的患者，在開始TNF-α阻滯劑治療前應慎重考慮其風險和收益。

●65歲以上及同時使用免疫抑制劑的患者發生感染的風險更高。

●TNF-α阻滯劑治療開始前和治療中應定期對患者進行活動性肺結核的評估及隱性感染的檢查。

●應監測TNF-α阻滯劑使用者發生嚴重感染的癥狀和體征。

●對具有發生侵入性真菌感染風險的、患有嚴重全身性疾病的患者應考慮經驗性的抗真菌治療。

●在處方TNF-α阻滯劑的同時應鼓勵患者閱讀用藥指南。

（FDA網站）

（來源：國家藥品不良反應監測中心，國家食品藥品監督管理局藥品評價中心）