絲素及其復合材料在骨組織工程中的研究與應用

侯春春，李圣春，張胡靜，周 嬋，徐 水

(西南大學 生物技術學院，重慶 400715)

絲素及其復合材料在骨組織工程中的研究與應用

侯春春，李圣春，張胡靜，周 嬋，徐 水

(西南大學 生物技術學院，重慶 400715)

對絲素的性能及其在骨組織工程中的研究進展與應用進行分析總結與展望。絲素具有良好的機械性能和理化性質，以及優秀的生物降解性和生物相容性，是一種優秀的生物材料，已廣泛應用于骨組織工程的各個方面，修飾改性或與其他材料復合后可得到更好的應用。

骨組織工程；復合材料；絲素

1 骨組織工程的現狀

人類由于先天缺陷、磕碰、腫瘤及矯形等諸多原因均會造成骨損傷，骨修復是骨科的一個重要課題。據資料顯示，目前全世界進行的器官移植手術中，骨移植的數量僅次于輸血，居第二。而骨的修復必須有種子細胞、支架材料和生物因子3個要素，其中支架材料尤為重要，能夠為組織工程提供細胞基質，維持細胞的增殖并保持其分化功能，提供暫時的力學支撐，滿足組織修復和重建的要求。

理想的支架材料需要滿足以下要求：

1)良好的生物相容性，不引起細胞毒性、炎癥反應和免疫排斥；

2)良好的降解性，降解產物無毒性，并且支架的降解速率與骨的再生速率相匹配；

3)合適的孔隙尺寸，利于細胞種植和生長、氧氣和營養運送、代謝物的排泄；

4)具有三維立體結構，有高的比表面積和合適的表面理化性質，以利于細胞黏附、增殖和分化；

5)具備與植入部位組織的力學性能相匹配的結構強度，能夠為新生組織提供支撐；

6)具有骨傳導性或骨誘導性，能促進骨質沉積和骨生長；

7)易于塑形，植入人體時，可按組織器官缺損情況任意塑形；

8)具有負荷最大量細胞的高滲透性；

9)易于消毒，且消毒過程材料特性不丟失。

目前，用于骨修復的支架材料主要有人工合成支架材料和天然支架材料2種。人工合成支架材料主要包括無機材料和有機高分子材料。無機材料包括多孔羥基磷灰石、磷酸三鈣、生物活性玻璃等生物陶瓷類；有機高分子材料中聚乳酸、聚羥基乙酸及其共聚物應用最為廣泛。天然支架材料常用的有珊瑚、纖維蛋白、幾丁質、膠原、殼聚糖、骨基質明膠及脫鈣骨基質等。但是上述材料都由于自身的缺陷而使其應用受到限制，研究者正致力于研究出更符合骨組織工程的支架材料。

2 絲素作為骨組織工程修復材料的優越性

蠶絲由絲素和絲膠2種蛋白質組成。其中絲素為主要成分，占70 %～80 %。絲素蛋白是聚集態結構物質，由結晶態和無定形態兩部分組成，含有18種氨基酸，其中大部分為甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)和絲氨酸(Ser)。絲素具有良好的機械性能和理化性質，日益廣泛地應用于生物醫學領域。其作為骨組織工程修復材料的優越性主要體現在以下幾點。

1)生物相容性好，無毒，無刺激，引起的炎癥反應小。對絲素生物材料的研究表明，它是從人骨髓間充質干細胞到類骨組織和類軟骨組織的合適基質材料，有利于細胞黏附和生長[1]。種植了人骨髓間充質干細胞并在成骨培養基中培養的絲蛋白支架產生了類骨生化響應，與在其他生物材料上培養間充質細胞所觀察到的典型結果相似。

2)生物降解性好。絲素可以被人體緩慢吸收或者部分生物降解，其降解產物對組織不僅沒有毒副作用，而且對周圍細胞可起到營養作用。雖然曾有人對絲素蛋白用于生物醫學材料可能產生的致敏性和可降解性提出過質疑，但絲素蛋白引起的異體反應并不比其他一些常用的醫學材料嚴重[2]。

3)可調節的降解速度。絲素在體內可以緩慢地降解和吸收，其速度與移植點、機械環境、病體的健康和生理特點、種類及絲素纖維直徑有關，并且蠶絲處理過程可能導致蛋白質結構的變化，使絲素的降解速度發生改變[3-4]。因此可以根據植入點的具體要求，采用不同的制備工藝來改變材料的形態結構和理化性質，進而調節降解速度，達到更好的修復效果。

4)獨特的力學性能。由于絲素中存在結晶區和非結晶區，并且兩者是相互配合的，使得繭絲具有良好的拉伸強度與彈性。

5)可以通過不同處理方法獲得如纖維、溶液、粉末、膜及凝膠等各種形態，制備工藝相對簡單；還可以通過某些氨基酸的氨基和側鏈的化學修飾較容易地改變表面性能。

6)蠶絲容易大量獲得，并且物美價廉。

3 絲素在骨組織工程中的應用

3.1 絲素支架材料

絲素具有良好的生物相容性，人類干細胞、成骨細胞、軟骨細胞、內皮細胞和上皮細胞等均能在家蠶絲素蛋白材料上較好地黏附、擴展、生長及分化。

Sofia等[5]通過在絲素纖維上培養造骨細胞、骨髓細胞和成纖維細胞，證實了絲素肽鏈中所含有的促生長因子Arg(R)-Gly(G)-Asp(D)肽，相對于其他人工骨材料更有利于骨細胞的黏附生長。并且有研究表明，將RGD肽引入絲蛋白膜表面能顯著提高材料的骨誘導性[6]。

Meinel等[7]首次將絲素蛋白做成三維多孔絲素蛋白支架用于骨組織工程研究，先將hBMSCs種植于支架，再植入鼠頭蓋骨創傷模型，說明絲素蛋白可用于骨重建和再生，并且表現出機械穩定性和持久性。Karageorgiou等[8]把裝載有BMP-2和hMSCs的支架植入到鼠極限缺損顱骨中后，產生明顯的骨向內生長，由此表明三維多孔絲素支架可用作顱骨極限缺損愈合基質。

絲素蛋白還是軟骨組織工程較理想的支架材料。Wang Y等[9]通過實時RRT-PCR、組織學和免疫組化手段對細胞外基質軟骨特異組分的分析評估表明，MSCs在絲素支架上具有成軟骨特性。并且成軟骨細胞在此支架上也能黏附、增殖、分化，并能夠表達膠原Ⅱ、GAGs等。

3.2 絲素復合支架材料

絲素蛋白作為一種良好的細胞生長介質，能促進細胞的生長和繁殖。但是，單獨用絲素作為支架材料，力學性能較差，所以人們運用不同方法對絲素蛋白進行修飾，使其能適于不同細胞的生長；或將絲素與其他天然生物大分子、合成高分子(如殼聚糖、明膠、海藻酸鈉、間規聚乙烯醇等)進行共混，以期得到性能優異的支架材料，滿足組織工程對支架材料的多方面要求。

3.2.1 絲素與羥基磷灰石(HA)共混

HA是公認的性能良好的人工骨材料，其化學成分、晶體結構、理化性能與人體骨骼非常相似，具有良好的骨傳導性能和生物活性。但是，純HA孔隙度小、壓縮強度低、脆性大、抗疲勞強度差，在體內幾乎不能降解、替代速度緩慢，較大地限制了其應用。因此，人們采用各種方法制備HA生物復合材料，期望通過不同材料的共混對其進行改性。

研究表明，用絲素修飾生物材料能提高細胞在其表面的黏附和生長能力，并且絲素蛋白含有較多的羥基和羧基，能和鈣離子緊密結合，誘導HA在絲素蛋白上的礦化結晶，形成自組裝納米復合材料。因此，利用絲素為HA的沉積、成核和晶體生長提供模板，有利于形成三維網絡狀結構，使HA晶體在材料中分散更加均勻。有文獻報道，將編織的絲蛋白纖維在鈣、磷溶液中交替浸泡，即可實現絲蛋白與HA的復合組裝[10]。研究發現，SF/HA復合材料具有良好的生物相容性和異位成骨作用，并且隨著材料孔隙率和孔隙內部連通性的增加，其骨傳導能力更優秀[11]。SF/HA復合材料能促進細胞生長分化，在細胞的增殖和黏附方面，幾乎與膠原無異，有望成為膠原材料的補充和替代[12]。

Nemoto等[13]通過機械化學途徑將絲素蛋白與HA晶體進行組裝，獲得了HA-SF復合材料。由于絲素蛋白與HA之間的相互作用，絲素蛋白誘導HA形成針狀晶體，晶體的長軸沿著C軸方向與絲素蛋白纖維平行。并且在一定溫度范圍內，隨著絲素蛋白加入量的增加，長徑比增加，溫度增加，復合材料的結晶度增加，其組成和結構與人骨組織中納米微晶非常相似[14]。這些復合納米材料被賦予優異的骨傳導性能和可降解性能，在骨組織工程中有著重要的用途。豐強等[15]的研究又表明，無規卷曲結構的絲素蛋白和β-折疊結構的絲素蛋白都能誘導HA沿C軸方向擇優生長。

王江等[16]以Ca(NO3)2、Na3PO4為無機相的前驅體和絲素蛋白共混，仿生合成了納米HA-絲素蛋白生物礦化材料。礦化物顆粒尺寸在50～200 nm，抗壓強度為32.21 MPa，可作為非承重部位骨組織缺損修復材料。通過對礦化材料的分析表明，HA和絲素蛋白兩相間存在較強的化學鍵合，礦化材料中無機相含有少量碳酸根，為缺鈣類骨HA，并呈現一定的長軸取向性，說明絲素蛋白大分子對HA晶體的成核和生長起著模板和調控作用。

劉琳等[17-18]在模擬體液中誘導HA晶體在絲素蛋白膜表面的沉積和生長。絲素膜可有效地誘導HA晶體的沉積和生長，不同的礦化時間和預處理方法都能夠影響絲素蛋白膜表面HA晶體的形成：較長的礦化時間有利于形成較多結晶度良好的HA晶體；而不同預處理方法對絲素膜的表面結構產生了不同影響，從而調控在其表面沉積的HA晶體的形貌和生長方向。通過體外降解和細胞培養實驗，證實了復合支架材料具有穩定的降解能力、良好的生物相容性，并可引起早期的骨分化。

Chunmei Li[19]在添加了骨形態發生蛋白(BMP-2)的絲素-納米級HA靜電紡纖維支架上培養人骨髓間充質干細胞(hMSCs)，研究體外骨形成，結果表明：該復合支架能促進hMSCs向成骨生長和分化，含有BMP-2、nHAP的支架鈣沉積最高并能促進BMP-2的轉錄水平。

3.2.2 絲素與磷酸鈣共混

自固化磷酸鈣骨水泥(CPC)是20世紀80年代中期出現的一類新型可吸收骨替代材料，是由固相和液相以一定的比例混合所組成的復合體系，固相主要由各種磷酸鹽組成，液相為水、磷酸鹽溶液等，在人體生理環境下可自行固化且最終轉化為與人體骨結構相似的HA。其良好的生物相容性、可降解性、應用時可隨意塑形等優點, 使其成為臨床骨缺損修復的常用生物材料。但是純無機材料脆性大，強度低，凝固時間長；缺乏骨誘導性，與種子細胞的親和力低，細胞黏附性較差，骨組織滲入材料的速度和深度有限。CPC因其具有良好的生物相容性和骨傳導性，能在體內降解，而且具有可注射性，可在微創手術中使用，被廣泛用于骨缺損等的治療。但其也存在著缺點，如脆性大，在負載情況下易碎裂，屈服強度稍差，不能承受較大的壓力等。因此，近年來對CPC的改性備受眾多研究人員的關注。

孔祥東等[20]研究了天然桑蠶絲蛋白對磷酸鈣晶體生長的調控作用，發現絲蛋白在近中性條件下可以促進無定形磷酸鈣轉變為穩定的HA晶體，結晶沉積在絲蛋白分子上形成長短不一的礦化復合纖維，表明絲蛋白能誘發形成不同層次的礦化復合纖維。

姚菊明等[21]利用FT-IR和XRD等手段，對具有不同初始蛋白質結構的桑蠶絲素與磷酸鈣的復合材料的形成進行分析后發現，當絲素蛋白的初始構象為β-折疊時，有利于促進礦化過程中無機相中鈣鹽轉變為熱力學穩定的HA；并且礦化后的絲素纖維形成納米級的三維多孔結構，使細胞易于進入空隙并均勻分布，有利于細胞的黏附和增殖。

李戰春等[22]模擬生物礦化過程，以蠶絲分子為模板，制得成分、微觀結構與天然骨相似的蠶絲/納米HA復合物。材料與正常人骨的機械和物理性能相仿，具有相互連通的多孔結構和良好的生物相容性，降解速率與骨生長相匹配。礦化蠶絲基骨材料還具有顯著的骨誘導能力，首先使接觸正常軟組織的邊緣部分迅速形成骨連接，隨著結締組織的長入，逐漸形成軟骨、類骨基質，進而生成骨小梁，這說明促進新骨的形成也是加速材料自身降解的一個重要措施。

陳曉慶[23]、謝瑞娟[24]和干旻風等[25]研究了SF對CPC抗壓強度、注射性、細胞相容性等的影響。隨著絲素蛋白質量比例增加，CPC的抗壓強度呈現先上升后下降的趨勢，注射系數隨著絲素蛋白質量比例增加而逐漸下降。掃描電鏡結果顯示，絲素蛋白呈網狀貫穿于CPC晶體間，并將其緊密連接，在材料表面出現了HA的針狀結晶。將人骨髓間充質干細胞與SF/CPC復合材料共培養，觀察到人骨髓間充質干細胞在復合材料上能黏附、生長，并且有增長趨勢。由實驗結果可知，SF/CPC復合材料對人骨髓間充質干細胞的生長無明顯影響和毒性，顯示出良好的細胞相容性。并且含5 %SF的CPC/SF復合材料的孔隙直徑大于純CPC固化材料的孔徑，更利于細胞的生長。由此得出結論，絲素蛋白能在不明顯影響注射操作的情況下，顯著提高SF/CPC復合材料的抗壓強度和細胞相容性。

3.2.3 絲素與膠原共混

膠原是人類及哺乳動物結締組織細胞外基質的主要成分，在人體大多數組織中占據著重要的地位。膠原蛋白材料是組織工程中最具潛力的支架材料之一。它具有免疫原性低、組織相容性和親和性好的優點，有利于軟骨細胞的維持和促進蛋白多糖合成，可參與組織的愈合過程。但作為軟骨組織工程支架而言，單一的膠原材料機械性能和抗水性較差，在體內降解較快。而蠶絲具有高度多孔結構、獨特的可降解性和機械特性，而且可以根據受移植的組織特性進行化學和結構上的調整。并且已經有以蠶絲為支架、以骨髓基質干細胞為種子細胞成功構建的類軟骨組織。因而可利用蠶絲與膠原制作出更符合組織工程要求的混合型支架。有研究表明，經膠原處理過的蠶絲對軟骨細胞具有較好的黏附性，并有利于軟骨細胞的生長增殖。雖然軟骨細胞在蠶絲和膠原凝膠2種支架上都能維持正常生長狀態，但蠶絲作為軟骨組織工程支架在長期效果上優于膠原凝膠。

劉和風等[26]構建了絲素-膠原復合物半月板支架，并將體外培養擴增的兔半月板纖維軟骨細胞接種于該支架上，加入轉化生長因子(TGF)-β三維立體培養。結果表明，絲素－膠原復合物半月板支架細胞相容性良好，纖維軟骨細胞能良好地貼附于支架孔壁上。

3.2.4 絲素與聚乳酸(PLA)共混

聚乳酸是一種具有良好生物相容性和生物降解特性的聚合物，具有較好的機械強度、彈性模量和熱成形性，在骨組織和軟骨組織的再生與修復等骨組織工程中基本能滿足作為細胞生長載體材料的要求。但是其機械強度較差，不具有骨傳導性，在臨床單獨使用時，修復骨缺損的速度很慢，尤其難以達到對于大段骨缺損的完全修復，所以單獨的PLA不是理想的骨修復替代材料。

邢帥[27]將PLA支架材料放在絲素蛋白的水溶液中浸泡，干燥后制成PLA/SF蛋白復合支架。通過各項實驗表明，支架具有良好的三維空間結構和優良的生物相容性，細胞能在其表面很好地黏附和生長，其效果優于純PLA支架材料。

吳海濤等[28]將蠶絲用胰蛋白酶消化和PLA包埋，制成三維支架，用于培養軟骨細胞并觀察其生長情況。結果軟骨細胞在支架上易于黏附，生長增殖十分活躍。因此蠶絲復合支架是軟骨細胞立體培養時良好的支架。

3.2.5 絲素與殼聚糖(CS)共混

CS是甲殼素的部分或全部脫乙酰基產物，是自然界中唯一的堿性多糖，是天然的陽離子聚合物，無毒，可被生物降解，免疫原性低，具有良好的生物相容性。用CS制備的生物材料具備較好的物理機械性能、良好的吸水性和較好的生物相容性。但單一的CS材料的生物降解速率往往過慢，難以與某些組織再生的速率相匹配，細胞黏附性較差，體內不易吸收等。

Rios[29]將不同溫度下冷凍的SF/CS共混溶液用冷凍干燥法制備成SF/CS三維支架，結果表明多孔材料的彈性模量和抗張強度隨冷凍溫度的升高而減小。Gobin[1]的研究又表明，隨著SF含量的增加，支架的彈性模量和抗張強度得到顯著提高；而增加CS的含量，支架的含水量增大。由此可以通過調節冷凍溫度和兩者的配比來改善支架材料的性能，制備出符合組織工程需要的支架材料。Gobin[30]又用SF/CS支架修復荷蘭豬由于腹壁肌筋膜缺損而導致的腹疝，結果表明細胞能夠在SF/CS三維支架上生長成組織，并表現出良好的機械性能。

3.2.6 絲素與聚乙烯醇(PVA)共混

李玲琍[31]等采用溶液共混法制備了SF與PVA的共混膜(PVA/SF)，又采用交互浸漬法在PVA/SF膜上生長出HA。雖然SF與PVA不完全相容，但是SF能以球粒狀均勻分散在PVA連續相內，顯著改善了單純PVA膜的力學性能。并且使復合膜引發HA生長的能力增強，所得HA的化學組成和結構與骨骼中的HA相似。PVA/SF復合材料具有較好的力學性能和生物活性，在骨組織工程方面具有一定的應用潛力。

3.2.7 絲素與環氧化合物

田莉[32]采用一種不需要冷凍干燥的新方法，利用不同溫度下環氧化合物與絲素蛋白的相互作用制備出了2種新的絲素支架材料，2種材料孔徑都在150 μm以上，孔隙率都在90 %以上，但是2種絲素支架材料具有不同的孔徑結構。通過各項分析測定得出，在－20℃下冷凍條件下，絲素蛋白與環氧化合物沒有發生交聯反應，而在60 ℃反應時，環氧化合物與絲素蛋白有交聯反應發生，由此可知環氧化合物與絲素蛋白在不同溫度條件下可以獲得不同孔徑結構的支架材料。

3.2.8 絲素與海藻酸鈉共混

海藻酸鈉分子量為5萬～20萬，按適當比例與絲素復合后制備共混膜，通過紅外光譜分析發現膜中的β結構吸收峰增高，可有效增加復合膜的總結晶度。海藻酸鈉還具有優良的吸水性，與絲素復合后，使復合膜在吸濕性、斷裂強度與熱穩定性等方面均比純絲素膜得到了較顯著的改善[33]。

3.2.9 絲素與碳酸鈣共混

筆者實驗室正在研究將絲素與自制碳酸鈣通過共混的方法仿生合成人工骨復合材料，現已基本成型。復合材料具有相互貫通的孔形態、良好的孔隙率和力學性能。通過對復合材料的紅外光譜分析，發現有新峰的生成和舊峰的消失，說明絲素和碳酸鈣之間發生了化學反應，有新物質的產生。如果該復合材料能通過后期的生物安全性測試，將為骨組織工程提供一種制備簡便、成本低廉、性能優異的材料來源，降低骨缺損的修復費用，為骨缺損患者帶來福音。

4 結 語

目前，骨組織工程支架材料的研究取得了一些進展，但是，離臨床上廣泛應用還有一定的距離。人們在不斷尋找新的骨支架材料的同時，采用復合手段來解決理想骨支架問題可能是一種有效的方法，也是尋找理想骨支架材料的必由之路。而絲素因其獨特的機械性能和理化性質、良好的生物相容性，并且物美價廉，在組織工程中得到越來越多的研究和應用。通過絲素與其他物質的復合，取長補短，更能拓寬其應用范圍。隨著人們對成骨機理的認識不斷加深，以及骨組織工程學和相關科學的不斷進步，復合骨支架材料的性能必將越來越接近骨組織工程學的理想支架材料的要求。

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Research and applications of silk fi broin and it's composites for bone tissue engineering

HOU Chun-chun, LI Sheng-chun,ZHANG Hu-jing, ZHOU Chan, XU Shui
(College of Biotechnology, Southwest University, Chongqing 400715, China)

This paper introduces the progress and prospects of the silk fibroin and its composites for bone tissue engineering applications. Silk fibroin is an excellent biomaterial, with fine mechanical property and physicochemical property, biodegradability and biocompatibility. It has been widely applied in various aspects of bone tissue engineering, and can get better application in modification or mixing with other materials.

Bone tissue engineering; Composite materials; Silk fibroin

TS149

A

1001-7003(2011)03-0013-06

2010-09-26；

2010-11-05

蘇州大學絲綢工程實驗室項目(KTS0917)

侯春春(1986－ )，女，碩士研究生，研究方向為生物材料。通訊作者：徐水，副教授，xushui@swu.edu.cn。