穿透素-3(PTX-3)的研究現(xiàn)況

王麗麗，鄭向榮，張文文，馬春紅

(山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南250012)

穿透素家族(PTXs)是參與炎癥急性期和免疫應(yīng)答反映過程保守蛋白中的一個(gè)亞家族。人PTX-3基因定位于第3號(hào)染色體q25區(qū)內(nèi)，LPS、IL-1和TNF-a等促炎癥因子可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞以及心肌細(xì)胞表達(dá)PTX-3。研究表明，PTX-3作為一種可溶性模式識(shí)別受體在先天性免疫反應(yīng)中具有重要作用，其亦屬于炎癥急性期反應(yīng)蛋白，與機(jī)體免疫功能、感染性疾病和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。現(xiàn)就PTX-3的生物學(xué)特征，功能和臨床研究現(xiàn)況作一綜述。

1 PTX-3的分子生物學(xué)特征

1992年Breviariov等［1］發(fā)現(xiàn)了PTXs，根據(jù)各成員所含氨基酸殘基的不同，將其分為長(zhǎng)PTX(相對(duì)分子質(zhì)量為40～50 kD)和短PTX(相對(duì)分子質(zhì)量為0～25 kD)兩類，PTX-3是第一個(gè)被篩選出來的長(zhǎng)鏈PTX［2］，由兩個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子組成，3個(gè)外顯子分別編碼前導(dǎo)肽、氨基末端和PTX結(jié)構(gòu)域［3］。PTX-3蛋白含有381個(gè)氨基酸，含17個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽。成熟的分泌型PTX-3相對(duì)分子質(zhì)量為40 165 Da，氨基末端由178個(gè)氨基酸組成，羧基端PTX結(jié)構(gòu)域包含203個(gè)氨基酸。長(zhǎng)鏈PTX-3的羧基末端與經(jīng)典的短PTX在氨基酸組成上有17%完全相同，另有57%高度保守［3］。多種組織細(xì)胞在炎性刺激下能產(chǎn)生PTX-3，包括骨髓源性樹突細(xì)胞(DCs)、內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、腎上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞等［4］。

2 PTX-3的功能

2.1 對(duì)白細(xì)胞聚集的調(diào)節(jié)作用 據(jù)報(bào)道PTX-3可以通過與P-選擇素結(jié)合來減輕炎癥部位中性粒細(xì)胞的聚集，PTX-3從活化的白細(xì)胞釋放后，在局部發(fā)揮作用。與此同時(shí)，外源性和內(nèi)源性PTX-3的從一個(gè)負(fù)反饋回路防止過多的中性粒細(xì)胞的P-選擇素依賴性聚集。即大量白細(xì)胞活化的條件下，作為一個(gè)負(fù)反饋適當(dāng)?shù)卣{(diào)停釋放PTX-3的行為，抑制中性粒細(xì)胞繼續(xù)釋放PTX-3，調(diào)節(jié)炎癥［5］。

2.2 在先天性免疫中的作用 多種微生物成分能通過相關(guān)的Toll樣受體激活DCs和其他抗原提呈細(xì)胞，通過MyD88依賴的與和MyD88非依賴的信號(hào)傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)這些細(xì)胞產(chǎn)生PTX-3，PTX-3產(chǎn)生增加可能反過來促進(jìn)DCs和其他抗原提呈細(xì)胞識(shí)別抗原［6，7］，從而放大防御病原體的先天性免疫。首先PTX-3作為一種可溶性介質(zhì)可能參與了將信號(hào)從DCs遞呈給淋巴細(xì)胞;其次PTX-3能促使T淋巴細(xì)胞向Thl分化。Thl產(chǎn)生放的細(xì)胞因子對(duì)于PTX-3上述的功能很重要:IFN-γ作為一種負(fù)反饋信號(hào)，抑制DCs進(jìn)一步產(chǎn)生PTX-3;相反，IL-10作為一種Th2型細(xì)胞因子，能進(jìn)一步促進(jìn)DCs產(chǎn)生PTX-3。

2.3 在內(nèi)毒素血癥中的作用 有學(xué)者對(duì)PTX-3轉(zhuǎn)基因小鼠用LPS處理，或進(jìn)行盲腸結(jié)扎并穿孔(CLP)導(dǎo)致小鼠感染并出現(xiàn)多種微生物膿毒癥，卻沒有引起小鼠內(nèi)毒素性休克。PTX-3轉(zhuǎn)基因小鼠組成性高表達(dá)IL-10，而且轉(zhuǎn)基因小鼠的巨噬細(xì)胞在IFN-γ/TNF-α或IFN-γ/LPS共刺激作用下產(chǎn)生NO明顯增加［8］。相反，PTX-3基因”敲除”小鼠對(duì) LPS或CLP明顯易感，出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥，表現(xiàn)在死亡率、細(xì)胞因子種類和肺部中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)方面［9］。

3 PTX-3表達(dá)的調(diào)控

炎性刺激作用下許多細(xì)胞可以產(chǎn)生PTX-3，調(diào)控PTX-3產(chǎn)生主要的炎性信號(hào)包括:IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ、微生物成分(如LPS、外膜蛋白A、單核細(xì)胞趨化蛋白1)［10］。糖皮質(zhì)激素(GC)對(duì)PTX-3的產(chǎn)生也具有調(diào)節(jié)作用。并且，GC對(duì)造血細(xì)胞和非造血細(xì)胞產(chǎn)生PTX-3的作用各不相同。在DC，糖皮質(zhì)激素抑制PTX-3的生產(chǎn);相反，在成纖維細(xì)胞和EC，GC可以獨(dú)自或者在炎癥時(shí)，誘導(dǎo)增強(qiáng)PTX-3的生產(chǎn)。GC對(duì)不同細(xì)胞生產(chǎn)PTX-3的不同，很可能反映了這個(gè)多功能的分子在固有免疫和細(xì)胞外基質(zhì)中的不同作用［11］。

4 PTX-3的臨床研究

PTX-3作為一個(gè)急性期蛋白發(fā)揮作用。正常人血中PTX-3水平較低(＜2 mg/L)，在炎癥和感染情況下迅速(誘導(dǎo)后6～8 h達(dá)高峰)并大幅度(200～800 mg/L)增加。危重患者PTX-3增加的水平與全身炎癥反應(yīng)綜合征、內(nèi)毒素休克等疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，已有學(xué)者提出將血液中PTX-3水平作為某些疾病早期診斷和預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)［12，13］。

4.1 PTX-3與動(dòng)脈粥樣硬化 Muller等采用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，LPS、IL-1和TNF-α等促炎癥因子可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞以及心肌細(xì)胞表達(dá)PTX-3，PTX-3水平與感染性疾病和冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病(CHD)的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中TF升高是引起斑塊破裂血栓形成的主要原因之一，同時(shí)PTX-3在動(dòng)脈粥樣硬化(AS)進(jìn)展期斑塊中有高表達(dá)。急性炎癥反應(yīng)蛋白對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞TF促凝活性沒有影響，但是炎癥反應(yīng)蛋白可能作為L(zhǎng)PS影響內(nèi)皮細(xì)胞TF促凝活性的一種輔助因子，顯著增強(qiáng)LPS誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞TF促凝活性［14］。

4.2 PTX-3與銀屑病 感染在銀屑病發(fā)病過程中占有重要地位。尋常型銀屑病患者體內(nèi)存在著PTX-3的高表達(dá)，穩(wěn)定期患者血漿PTX-3含量高于進(jìn)行期患者，但是差異無統(tǒng)計(jì)數(shù)意義。說明病情遷延不愈與體內(nèi)存在慢性感染灶有關(guān)，此感染灶長(zhǎng)期慢性的刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列的炎癥反應(yīng)。PTX-3作為炎癥的敏感標(biāo)志物，可幫助了解銀屑病患者所處病程階段和病情轉(zhuǎn)歸情況，并指導(dǎo)臨床正確使用消炎藥物。

4.3 PTX-3與先兆子癇 PTX-3是在炎癥條件下反映血管床受累情況的一個(gè)新備選標(biāo)志物。內(nèi)皮功能不全是先兆子癇的一個(gè)突出特點(diǎn)，亦是孕婦發(fā)生系統(tǒng)性過度炎癥反應(yīng)的結(jié)果。先兆子癇患者PTX-3的水平明顯高于正常孕婦，這提示PTX-3可以作為血管床內(nèi)皮功能不全的標(biāo)志物，尤其是對(duì)于先兆子癇患者。

4.4 PTX-3與急性冠狀動(dòng)脈綜合征 研究表明，PTX-3存在于人類正常心肌和肥大心肌，心肌梗死時(shí)血漿PTX-3含量增多，瀕死和已死亡心肌PTX-3消失，推測(cè)壞死心肌是血漿PTX-3的來源。同時(shí)，PTX-3來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞而非肝臟，推測(cè)PTX-3水平可能更直接反映血管的炎癥狀態(tài)，被稱為脈管系統(tǒng)的C反應(yīng)蛋白(CRP)。另外，從總體上比較，心肌梗死后血漿PTX-3峰值出現(xiàn)時(shí)間(約為心肌梗死后7 h)早于血漿CRP峰值時(shí)間(約為心肌梗死后24 h)，可能因心肌梗死后壞死心肌的肌細(xì)胞滲透性改變使PTX-3釋放入血，血漿PTX-3含量增多。

4.5 PTX-3與高血壓心臟靶器官損害 近年來研究發(fā)現(xiàn)，低度炎癥反應(yīng)參與高血壓的發(fā)病。血漿高感度CRP水平的變化與原發(fā)性高血壓的病情程度密切相關(guān)，而血漿PTX-3只在高血壓心臟病患者顯著增高，表明兩種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物有助于預(yù)測(cè)原發(fā)性高血壓不良事件及病情變化，而PTX-3對(duì)早期預(yù)測(cè)高血壓心臟靶器官損害的價(jià)值優(yōu)于hs-CRP。

總之，PTX-3作為炎性介質(zhì)在急性炎癥和免疫應(yīng)答中起著重要作用，與很多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。PTX-3可作為炎癥反應(yīng)和組織損傷的一個(gè)新標(biāo)志物。

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